三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途技术

一种三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途，所述三唑并吡啶类化合物为通式A所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种。该化合物可有效抑制激酶活性，尤其对蛋白酪氨酸激酶活性具有良好的抑制作用，具有临床应用前景，可用于制备预防和/或治疗相关疾病的药物。疾病的药物。

【技术实现步骤摘要】
三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途。

技术介绍

[0002]胞内信号传递过程是细胞对外界刺激产生反应，并最终引发特异性生物学效应的有效方式。细胞因子能够通过多种信号转导通路进行胞内信号传递，从而参与调控造血功能和免疫相关的许多重要的生物学功能。蛋白酪氨酸激酶中的Janus激酶(JAK)家族和转录激活子(STAT)在细胞因子信号转导过程中扮演重要角色。
[0003]现有的JAK抑制剂主要包括托法替尼、比利时Galapagos公司的Filgotinib，然而，托法替尼在缓解风湿性关节炎(RA)症状的同时也会带来一些副反应，引发一定的感染、恶性肿瘤和淋巴瘤的发生。Filgotinib的活性相对较弱，临床给药剂量也相对较高。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途。
[0005]根据第一方面，一种实施例中提供一种三唑并吡啶类化合物，所述三唑并吡啶类化合物为通式A所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：
[0006][0007]根据第二方面，一种实施例中提供第一方面所述三唑并吡啶类化合物的制备方法，包括如下方法中的至少一种：
[0008]1)当P＝0，R8为氧时，由含硼酸频那醇酯的溴代物经过偶联、碘代、插羰步骤，合成得到通式I所示化合物；
[0009]2)当P＝1，Q为亚氨基，R8为氧时，由三唑并[1,5
‑
a]吡啶
‑2‑
胺化合物经过酰化、甲基化、偶联步骤，制得通式II所示化合物；
[0010]3)当P＝1，Q为亚氨基，R8为氧时，由中间体经偶联、酰化、甲基化步骤，制得通式II所示化合物。
[0011]根据第三方面，一种实施例中提供一种药物组合物，其含有第一方面所述三唑并吡啶类化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
[0012]根据第四方面，一种实施例中提供第一方面所述三唑并吡啶类化合物，或第三方
面所述药物组合物在制备酶抑制剂中的用途。
[0013]根据第五方面，一种实施例中提供第一方面所述三唑并吡啶类化合物，或第三方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗与酶活性相关的疾病的药物中的用途。
[0014]依据上述实施例的三唑并吡啶类化合物及其制备方法与用途，该化合物可有效抑制激酶活性，尤其对蛋白酪氨酸激酶活性具有良好的抑制作用，具有临床应用前景，可用于制备预防和/或治疗相关疾病的药物。
具体实施方式
[0015]下面通过具体实施方式对本专利技术作进一步详细说明。其中不同实施方式中类似元件采用了相关联的类似的元件标号。在以下的实施方式中，很多细节描述是为了使得本申请能被更好的理解。然而，本领域技术人员可以毫不费力的认识到，其中部分特征在不同情况下是可以省略的，或者可以由其他元件、材料、方法所替代。在某些情况下，本申请相关的一些操作并没有在说明书中显示或者描述，这是为了避免本申请的核心部分被过多的描述所淹没，而对于本领域技术人员而言，详细描述这些相关操作并不是必要的，他们根据说明书中的描述以及本领域的一般技术知识即可完整了解相关操作。
[0016]另外，说明书中所描述的特点、操作或者特征可以以任意适当的方式结合形成各种实施方式。同时，方法描述中的各步骤或者动作也可以按照本领域技术人员所能显而易见的方式进行顺序调换或调整。因此，说明书中的各种顺序只是为了清楚描述某一个实施例，并不意味着是必须的顺序，除非另有说明其中某个顺序是必须遵循的。
[0017]本文中为部件所编序号本身，例如“第一”、“第二”等，仅用于区分所描述的对象，不具有任何顺序或技术含义。而本申请所说“连接”、“联接”，如无特别说明，均包括直接和间接连接(联接)。
[0018]除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
[0019]术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1
‑
二甲基丙基、1,2
‑
二甲基丙基、2,2
‑
二甲基丙基、1
‑
乙基丙基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、正己基、1
‑
乙基
‑2‑
甲基丙基、1,1,2
‑
三甲基丙基、1,1
‑
二甲基丁基、1,2
‑
二甲基丁基、2,2
‑
二甲基丁基、1,3
‑
二甲基丁基、2
‑
乙基丁基、2
‑
甲基戊基、3
‑
甲基戊基、4
‑
甲基戊基、2,3
‑
二甲基丁基、正庚基、2
‑
甲基己基、3
‑
甲基己基、4
‑
甲基己基、5
‑
甲基己基、2,3
‑
二甲基戊基、2,4
‑
二甲基戊基、2,2
‑
二甲基戊基、3,3
‑
二甲基戊基、2
‑
乙基戊基、3
‑
乙基戊基、正辛基、2,3
‑
二甲基己基、2,4
‑
二甲基己基、2,5
‑
二甲基己基、2,2
‑
二甲基己基、3,3
‑
二甲基己基、4,4
‑
二甲基己基、2
‑
乙基己基、3
‑
乙基己基、4
‑
乙基己基、2
‑
甲基
‑2‑
乙基戊基、2
‑
甲基
‑3‑
乙基戊基、正壬基、2
‑
甲基
‑2‑
乙基己基、2
‑
甲基
‑3‑
乙基己基、2,2
‑
二乙基戊基、正癸基、3,3
‑
二乙基己基、2,2
‑
二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1
‑
二甲基丙基、1,2
‑
二甲基丙基、2,2
‑
二甲基丙基、1
‑
乙基丙基、2
‑
甲基丁基、3
‑
甲基丁基、正己基、1
‑
乙基
‑2‑
甲基丙基、1,1,2
‑
三甲基丙基、1,1
‑
二甲基丁基、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种三唑并吡啶类化合物，其特征在于，所述三唑并吡啶类化合物为通式A所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、前药、可药用盐中的至少一种：其中：R8选自O或S；p为0或1；p为0时，R1选自
‑
O(O)CR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NHC(O)R
a
、
‑
NHS(O)R
a
、
‑
NHS(O)2R
a
、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的任意一种，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被至少一个R7取代；每个R7各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)R
a
、
‑
O(O)C R
a
、
‑
C(O)O R
a
、
‑
C(O)N R
a
R
b
、
‑
N R
a
R
b
、
‑
NHC(O)R
a
、
‑
S(O)R
a
、
‑
S(O)2R
a
、
‑
S(O)N R
a
R
b
、
‑
S(O)2N R
a
R
b
、
‑
NHS(O)R
a
、
‑
NHS(O)2R
a
；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一个基团取代；P为1时，Q选自亚氨基、S中的至少一种，其中所述亚氨基上的氢任选无取代基或任选进一步被选自烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一个基团取代，R1选自
‑
NHR
a
、
‑
NR
a
R
b
、
‑
NHC(O)R
a
、
‑
NHS(O)R
a
、
‑
NHS(O)2R
a
、
‑
O(O)CR
a
中的任意一种；R2选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的至少一种；每个R3独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；R
4a
和R
4b
各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；R5选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基；所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选无取代基或任选进一步被至少一个R6取代；每个R6各自独立地选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、亚氨基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、
‑
C(O)R
3a
、
‑
O(O)CR
3a
、
‑
C(O)OR
3a
、
‑
C(O)
NR
3a
R
2b
、
‑
NR
3a
R
2b
、
‑
NHC(O)R
3a
、
‑
S(O)R
3a
、
‑
S(O)2R
3a
、
‑
S(O)NR
3a
R
2b
、
‑
S(O)2NR
3a
R
2b
、
‑
NHS(O)R
3a
、
‑
NHS(O)2R
3a
；其中所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；R
a
、R
b
、R
3a
、R
2b
各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选无取代基或任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的至少一个基团取代；n1为1
‑
4的整数；m1为1
‑
4的整数；Cy选自C6～C10芳基或5～10元杂芳基。2.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：邢青峰，郭凯，李光磊，罗钦宏，苏彦景，叶春强，朱锡祯，
申请(专利权)人：深圳市乐土生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：