脆弱拟杆菌与免疫检查点抑制剂联用在治疗消化系统肿瘤中的应用技术方案

本发明专利技术公开了脆弱拟杆菌与免疫检查点抑制剂联用在治疗消化系统肿瘤中的应用，特别是保藏编号为CGMCC No.10685的脆弱拟杆菌ZY

【技术实现步骤摘要】
脆弱拟杆菌与免疫检查点抑制剂联用在治疗消化系统肿瘤中的应用


[0001]本专利技术涉及一种脆弱拟杆菌的应用技术，特别是一种脆弱拟杆菌与免疫抑制剂联用在治疗消化系统肿瘤中的应用。

技术介绍

[0002]消化系统恶性肿瘤已成为全球化的重大公共卫生问题以及死亡的主要原因。在中国，消化系统肿瘤导致了超过50％的癌症相关死亡。虽然外科手术、化疗、放疗等恶性肿瘤治疗方法不断发展，但肿瘤的诊断和预后仍不容乐观。对于无手术根治机会或转移性肿瘤患者，目前多采取以全身药物治疗为主的综合治疗。全身药物治疗主要包括使用化疗药物、分子靶向药物及免疫治疗。免疫治疗是目前最热门的肿瘤治疗手段。肿瘤免疫治疗主要包括免疫疫苗治疗、免疫检查点抑制剂治疗、过继性免疫细胞治疗、细胞因子治疗等，其中免疫检查点抑制剂治疗以其显著的临床疗效而备受瞩目。
[0003]免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T细胞过度激活导致的炎症损伤等。而肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。适度抑制免疫检查点分子及其配体的表达能够增强T细胞对肿瘤的杀伤效应，达到抗肿瘤的目的。已被公布的免疫检查点有CTLA
‑
4、PD
‑
1/PD
‑
L1、LAG
‑
3、TIM
‑
3、VISTA、A2aR等。程序性细胞死亡蛋白1(PD
‑
1)在多种淋巴细胞上表达，尤其在肿瘤特异性T细胞上表达。在肿瘤微环境中，它通过干扰保护性免疫应答而导致恶性肿瘤细胞的扩张。它具有两个配体，即程序性细胞死亡配体1和2(PD
‑
L1、PD
‑
L2)，其中，PD
‑
L1被肿瘤细胞表达，以逃逸免疫系统对它进行的抗肿瘤反应。阻断PD
‑
1和PD
‑
L1间的作用可以在T细胞进入肿瘤微环境后保持T细胞的应答，保证T细胞的抗肿瘤作用。目前，美国食品与药品管理局已通过6种免疫检查点抑制剂(ICIs)应用于肿瘤治疗：(1)IpilimumabCTLA
‑
4单抗，用于手术不能切除或转移性黑色素瘤；(2)Nivolumab(3)Pembrolizumab(4)Atezolizumab(5)Avelumab(6)Durvalumab均为PD
‑
1/L1单抗剂，适用于晚期黑色素瘤、非小细胞型肺癌、经典型霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌等肿瘤治疗。
[0004]已有报道显示，在PD
‑
1/PD
‑
L1抑制剂的疗效中，双歧杆菌起到了促进作用，联用短双歧杆菌
‑
长双歧杆菌
‑
PD
‑
1抗体可使得黑色素瘤生长几乎完全停止。此外，肠道中高含量的A.mucinophilia和F.prausnitzii与对PD
‑
1治疗的良好反应相关。
[0005]脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)为革兰氏染色阴性、杆状、两端钝圆而浓染、有荚膜、无芽胞、无动力的专性厌氧细菌，分为产肠毒素型(ETBF)和非产肠毒素型(NTBF)，是人及动物肠道正常菌群的一部分，主要存在于结肠中，呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道粘膜也可定植生长。研究发现非产肠毒型脆弱拟杆菌(NTBF)具有重要的益生作用。能够调控T细胞扩张和产生阻碍致病性Th17细胞发育的细胞因子IL
‑
10，具有抗炎作用，被认为是具有潜
力的新一代益生菌。已有多项研究表明NTBF能够分泌抑炎细胞因子IL
‑
10，促进Th1/Th2细胞的平衡，能够抵抗肠道炎症，对DSS诱导的结肠炎具有治疗作用。
[0006]尽管肠道菌群与免疫抑制点间具有良好的相互作用，但还没有出现专为增强免疫检查点抑制剂而开发的微生态制剂。因此，有必要探索脆弱拟杆菌与免疫检查点抑制剂共同用药从而抗癌的应用。

技术实现思路

[0007]为克服现有技术中所存在的上述问题，本专利技术的目的是提供一种脆弱拟杆菌与免疫检查点抑制剂联用治疗消化系统肿瘤中的应用。本专利技术通过大量实验证明，脆弱拟杆菌特别是保藏编号为CGMCC No.10685的脆弱拟杆菌ZY
‑
312与PD
‑
1抗体或PD
‑
L1抗体联合使用增加肿瘤内CD4+T细胞和CD8+T细胞的比例，上调抗肿瘤细胞因子IL
‑
2、INF
‑
γ的水平或下调IL
‑
10的水平，减缓肿瘤生长速度，降低移植瘤的重量，可有效地防治癌症。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
[0009]第一方面，提供一种产品组合，包括：
[0010](i)第一药物组合物，所述第一药物组合物含有(a)第一活性成分，所述第一活性成分为脆弱拟杆菌，以及药学上可接受的载体；和
[0011](ii)第二药物组合物，所述第二药物组合物含有(b)第二活性成分，所述第二活性成分为抗免疫检查点的抑制剂，所述免疫检查点选自下组：PD
‑
1、PD
‑
L1、PD
‑
L2、CTLA
‑
4、LAG
‑
3、TIM
‑
3、VISTA、A2aR或其组合；优选的，所述免疫检查点抑制剂为PD
‑
1或PD
‑
L1；
[0012]以及药学上可接受的载体；
[0013]其中，所述的第一药物组合物和第二药物组合物为不同的药物组合物，或同一药物组合物。
[0014]在其中一些实施例中，所述脆弱拟杆菌是活菌、形态结构完整的灭活菌或形态结构不完整的灭活菌中的一种及以上。
[0015]在其中一些实施例中，所述脆弱拟杆菌是脆弱拟杆菌活菌体，经过灭活、基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理或灭活的脆弱拟杆菌，脆弱拟杆菌裂解物，脆弱拟杆菌液体培养上清液中的一种或多种。
[0016]在其中一些实施例中，所述脆弱拟杆菌为保藏编号为CGMCC No.10685的脆弱拟杆菌ZY
‑
312。
[0017]在其中一些实施例中，所述抗免疫检查点的抑制剂选自下组：抗体、小分子化合物、或其组合。
[0018]在另一优选例中，所述抗体选自如下中的一种或多种：纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Cindilimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)。
[0019]在其中一些实施例中本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种产品组合，其特征在于，包括：(i)第一药物组合物，所述第一药物组合物含有(a)第一活性成分，所述第一活性成分为脆弱拟杆菌，以及药学上可接受的载体；和(ii)第二药物组合物，所述第二药物组合物含有(b)第二活性成分，所述第二活性成分为抗免疫检查点的抑制剂，所述免疫检查点选自以下中的一种或多种：PD
‑
1、PD
‑
L1、PD
‑
L2、CTLA
‑
4、LAG
‑
3、TIM
‑
3、VISTA、A2aR；以及药学上可接受的载体；优选的，所述免疫检查点抑制剂为PD
‑
1和/或PD
‑
L1；其中，所述的第一药物组合物和第二药物组合物为不同的药物组合物，或同一药物组合物。2.根据权利要求1所述的产品组合，其特征在于，所述脆弱拟杆菌是活菌、形态结构完整的灭活菌或形态结构不完整的灭活菌中的一种及以上；优选地，所述脆弱拟杆菌是脆弱拟杆菌活菌体，经过灭活、基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理或灭活的脆弱拟杆菌，脆弱拟杆菌裂解物，脆弱拟杆菌液体培养上清液中的一种或多种。3.根据权利要求1或2所述的产品组合，其特征在于，所述脆弱拟杆菌为保藏编号为CGMCC No.10685的脆弱拟杆菌ZY
‑
312。4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的产品组合，其特征在于，所述抗免疫检查点的抑制剂选自下组：抗体和/或小分子化合物；优选地，所述抗体选自以下中的一种或多种：纳武利尤单抗(Nivolumab)、帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、西米普利单抗(Cemiplimab)、特瑞普利单抗(Toripalimab)、信迪利单抗(Cindilimab)、卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)阿特朱单抗(atezolizumab)、阿维单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的产品组合，其特征在于，所述含有脆弱拟杆菌的第一药物组合物与含有所述免疫检查点抑制剂的第二药物组合物同时或分别给药；优选地，所述的药物组合物的剂型包括注射剂型、外用药物剂型和口服剂型；进一步优选地，所述药物组合物可以通过皮下注射、静脉注...

【专利技术属性】
技术研发人员：智发朝，刘洋洋，李平，王晔，
申请(专利权)人：广州知易生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：