包含FXR激动剂的治疗制造技术

本发明专利技术提供了用于在有需要的受试者中治疗由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的FXR激动剂，该病症特别是肝病或肠病，以减轻患有此类疾病或病症的患者的药物诱发型不良副作用。疾病或病症的患者的药物诱发型不良副作用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含FXR激动剂的治疗


[0001]本专利技术涉及用于治疗、预防或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，该病症特别是肝病或肠病，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂，以减轻患有此类疾病或病症的患者的药物诱发型不良副作用；以及涉及此类方案的用途和组合物。

技术介绍

[0002]非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是西方世界慢性肝病最常见的原因。NAFLD的主要阶段是1
‑
单纯性脂肪肝(脂肪变性)；2
‑
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是NAFLD的更严重的形式，其中脂肪积聚且伴有炎症和细胞损伤；3
‑
纤维化，其中在肝脏中存在持续炎症，从而导致在肝细胞及血管周围生成纤维瘢痕组织；以及4
‑
硬化，其中损伤是永久性的，并可导致肝衰竭及肝癌(肝细胞癌)。
[0003]在患有淤胆型障碍(Nevens等人,J.Hepatol.[肝脏病学杂志]60(1增刊1):347A
‑
348A(2014))、胆汁酸吸收不良性腹泻(Walters等人，Aliment Pharmacol.Ther.[营养药理学与治疗学]41(1):54
‑
64(2014))以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH；Neuschwander
‑
Tetri等人，2015)的受试者中，FXR激动作用已经显示出临床益处。当在NASH患者中进行测试时，奥贝胆酸(OCA)(胆汁酸模拟物)显示出功效，特别是NAS显著改善，即对脂肪变性有强烈影响并且对小叶炎症和气球样变性有额外的作用。然而，长期施用OCA与瘙痒和脂质异常(即增加的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇)相关，从而引起了安全性方面的担忧(参见来自以下的结果：REGENERATE(NCT02548351)，一项评价奥贝胆酸治疗NASH的国际的、随机的、安慰剂对照的3期研究，EASL 2019年4月10
‑
14日，维也纳)。
[0004]目前在具有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎患者中测试FXR激动剂卓匹非索(tropifexor)(参见Tully等人,J Med Chem[药物化学杂志]2017；60:9960
‑
9973)(参见NCT02855164研究)。在WO 2012/087519(实例1，第125页表中的化合物1
‑
IB)中首次披露了该化合物，并且它以名称LJN452为人所知。
[0005]乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是具有两种同种型(ACC1和ACC2)的酶，该酶参与从头脂肪生成(内源性脂肪酸的合成)和β
‑
氧化的调节。因此ACC的抑制剂具有阻止肝脏内新脂质的产生并刺激脂质分解的潜力。在脂肪肝动物模型中，ACC抑制降低了肝脂肪含量、减轻了炎症和纤维化(瘢痕形成)，这些均为NASH进展的重要标志。ACC抑制剂GS
‑
0976，以其国际非专利名称菲索克斯塔(firsocostat)(2
‑
[1
‑
{(2R)
‑2‑
(2
‑
甲氧基苯基)
‑2‑
[(噁烷
‑4‑
基)氧基]乙基}
‑5‑
甲基
‑6‑
(1,3
‑
噁唑
‑2‑
基)
‑
2,4
‑
二氧代
‑
1,4
‑
二氢噻吩并[2,3
‑
d]嘧啶
‑
3(2H)
‑
基]‑2‑
甲基丙酸，其披露于例如US 8969557、WO 2017151816中)为人所知，正在NASH受试者中进行临床试验，并且已经表明可改善脂肪变性和改善MRI
‑
PDFF；然而，在一些患者中，通过GS
‑
0976进行的ACC抑制与升高的血浆甘油三酯(TG)相关(The Liver Meeting[肝脏会议],abstract[摘要]LB
‑
9,2017)。
[0006]目前尚无批准用于NASH的疗法。仍然需要提供针对纤维化/硬化疾病或障碍(例如
肝病或肝障碍)的治疗，这些治疗可解决需要这种治疗的任何患者的这些复杂病症的不同方面，同时展示出可接受的安全性和/或耐受性特征，并且可能与更有限的副作用相关，这些副作用是由于用ACC抑制剂治疗而产生的药物诱发型副作用。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及用于治疗、预防或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，该病症特别是肝病或肠病，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂；其中施用FXR激动剂减轻了所述受试者中药物诱发型不良副作用。
[0008]在一方面，本专利技术涉及用于治疗、预防、或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的病症例如NASH的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的FXR激动剂；其中向所述受试者施用FXR激动剂减少了药物诱发型体重增加，例如由施用ACC抑制剂或用其治疗诱发的体重增加。
[0009]在另一方面，本专利技术提供了包含FXR激动剂和ACC抑制剂的药物组合。
[0010]在又另一方面，本专利技术涉及用于治疗、预防或改善由法尼醇X受体(FXR)介导的病症例如NASH的方法，这些方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的具有式
[0011]的FXR激动剂(化合物I)
[0012](即2
‑
[(1R,3r,5S)
‑3‑
({5
‑
环丙基
‑3‑
[2
‑
(三氟甲氧基)苯基]‑
1,2
‑
噁唑
‑4‑
基}甲氧基)
‑8‑
氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基]‑4‑
氟
‑
1,3
‑
苯并噻唑
‑6‑
甲酸，也以INN为卓匹非索为人所知，呈游离形式)或其药学上可接受的盐或其氨基酸缀合物，其中向所述受试者施用FXR激动剂减轻了所述受试者中药物诱发型不良副作用，例如由施用ACC抑制剂或用其治疗诱发的药物诱发型体重增加。在一个实施例中，FXR激动剂的施用发生在晚上。
[0013]本专利技术的优点是FXR激动剂增强了ACC抑制剂的治疗作用，并且减轻了通常由各种ACC抑制剂的使用诱发的不良副作用。副作用如体重增加是接受了ACC抑制剂治疗的患者中经常发生的副作用。因此，可以向患者施用较低剂量的ACC抑制剂与FXR激动剂的组合，且仍达到了通常与较高剂量的相同ACC抑制剂相关的相同有益治疗效果。因此，用ACC抑制剂与FXR激动剂的组合治疗患者大大缓解了ACC抑制剂相关的副作用，例如体重增加。
[0014]因此，根据本专利技术的治疗方案提供了高治疗功效的益处，同时具有低副作用(例如，脂质异常本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在有需要的受试者中治疗由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，所述病症特别是肝病或肠病，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂；其中向所述受试者施用所述FXR激动剂减轻了所述受试者的药物诱发型不良副作用，如药物诱发型体重增加，例如由施用ACC抑制剂或用其治疗诱发的体重增加。2.一种用于在有需要的受试者中预防由法尼醇X受体(FXR)介导的病症的方法，所述病症特别是肝病或肠病，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂；其中向所述受试者施用所述FXR激动剂减轻了所述受试者的药物诱发型不良副作用，如药物诱发型体重增加，例如由施用ACC抑制剂或用其治疗诱发的体重增加。3.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或者减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂；其中向所述受试者施用所述FXR激动剂减轻了所述受试者的药物诱发型不良副作用，如药物诱发型体重增加，例如由施用ACC抑制剂或用其治疗诱发的体重增加。4.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定肠病或者减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂；其中向所述受试者施用所述FXR激动剂减轻了所述受试者的药物诱发型不良副作用，如药物诱发型体重增加，例如由施用ACC抑制剂或用其治疗诱发的体重增加。5.一种用于在有需要的受试者中治疗、稳定非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或者减轻其严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂；其中向所述受试者施用所述FXR激动剂减轻了所述受试者的药物诱发型不良副作用，如药物诱发型体重增加，例如由施用ACC抑制剂或用其治疗诱发的体重增加。6.一种用于在有需要的受试者中减缓、阻止或减少慢性肝病或肝障碍的发展的方法，所述慢性肝病或肝障碍是例如NAFLD、NASH、肝纤维化或PBC，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂；其中向所述受试者施用所述FXR激动剂减轻了所述受试者的药物诱发型不良副作用，如药物诱发型体重增加，例如由施用ACC抑制剂或用其治疗诱发的体重增加。7.一种用于在患有疾病的受试者中减少硬化或纤维化的方法，所述疾病是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，所述方法包括向所述受试者每日一次施用治疗有效量的FXR激动剂；其中向所述受试者施用所述FXR激动剂减轻了所述受试者的药物诱发型不良副作用，如药物诱发型体重增加，例如由施用ACC抑制剂或用其治疗诱发的体重增加。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述方法进一步包括如活动度(NAS)评分所定义的受试者NAFLD未恶化，受试者的脂肪变性、活动度和纤维化(SAF)活动度评分未恶化，所述受试者的肝脏脂肪减少，受试者的脂肪变性改善，受试者的气球样变性改善，NAFLD消退，NAFLD消退且不伴纤维化恶化，纤维化减少且不伴NAFLD恶化，所述受试者的ALT水平降低，所述受试者的AST水平降低，所述受试者的HbA1c水平降低，受...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：