使用脂氧素、消退素及其类似物稳定动脉粥状硬化斑块的方法技术

本发明专利技术提供使用LXA4，消退素E1或其类似物增加斑块稳定性的方法。还提供了使用LXA4，消退素E1或其类似物治疗或预防从增加的斑块稳定中受益的动脉疾病的方法。定中受益的动脉疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
使用脂氧素、消退素及其类似物稳定动脉粥状硬化斑块的方法
[0001]本申请是2016年3月18日递交的申请号为201680016533.6，专利技术名称为“使用脂氧素、消退素及其类似物稳定动脉粥状硬化斑块的方法”的分案申请。
[0002]相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求2015年3月18日递交的美国临时申请第62/134,894号的优先权，该申请的全部内容通过引证在此全部并入本文。

技术介绍

[0004]动脉粥样硬化是一种慢性的、脂蛋白驱动的炎症性疾病，由于病变或者粥样硬化斑块的发展而导致管腔狭窄(Ross(1999)N Engl.J.Med.340:115
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126)。这种疾病导致的斑块通常分为稳定斑块和不稳定斑块两大类，每一类都有明显的生物学和形态学特征。稳定的动脉粥样硬化斑块的特征是大量的细胞外基质(ECM)和平滑肌细胞，而不稳定的或所谓的易损斑块主要由巨噬细胞和泡沫细胞组成，由少量的ECM覆盖。当这种薄薄的ECM层(通常称为纤维帽)破裂时，动脉管腔内形成血栓(即血凝块)，可导致动脉完全闭塞，或导致下游血管的闭塞(Finn et al.(2010)Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.30(7):1282
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92；Bentzon et al.(2014)Circ.Res.6:1852
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1866)。这种斑块的发展和破裂可能突然导致危及生命的冠状动脉血栓形成，表现为急性心肌梗死或心脏病发作。动脉粥样硬化斑块常常导致血栓的沉淀，沉淀的血栓阻碍血液流向心脏、大脑或下肢，从而分别导致冠心病、缺血性中风或外周血管疾病。
[0005]参与斑块侵蚀过程的机制虽然仍是未知的，但是有动物研究和人类遗传学研究的证据表明，白三烯和脂氧合酶(白三烯合成所需的酶)促炎症性通路在动脉粥样硬化中起重要作用，并可能在易损斑块的发展中也起到重要作用(Dwyer et al.(2004)N.Engl.J.Med.350:29
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37；Zhou et al.(2010)Cardiology 115:221
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228)。在存在炎症的生物过程中，宿主炎症性反应的早期作用随后被更特异的炎症分解机制所取代。对于抗炎症性脂类介质(例如脂氧素和消退素)对粥状动脉硬化症的影响的了解很少。近年来牙周病发病样式强调这些逆调节分子(“关闭信号”)在控制炎症反应的幅度和持续时间方面的重要性(Van Dyke(2011)J.Clin.Periodontol.38(Suppl.11)119:125)。ω
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3和ω
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6多不饱和脂肪酸(n
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3和n
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6PUFA)是日常饮食来源提供的必需脂肪酸，并且发挥抗炎症性反应来限制由于其降血脂性能造成的炎症性级联反应。消退素(Resolvins)来自ω
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3脂肪酸，EPA和DHA(分别是消退素E1和消退素D1)，而脂氧素来自ω
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6脂肪酸花生四烯酸(AA)。消退素和保护素(也来源于DHA)的抗炎症性作用和前消散作用已经记载在一些炎症性疾病和包括牙周疾病的组织损伤的动物模型中(Serhan et al.(2003)J.Immunol.171:6856
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6865；Hasturk et al.(2006)FASEB J.20:401
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403；Hasturk et al.(2007)J.Immunol.179:7021
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7029)。
[0006]但是除了这些结果之外，很少内源性的拮抗剂(与炎症性过程或者免疫抑制的抑制剂不同)是已知的。与治疗或者预防动脉疾病的根源起因并增加斑块稳定作用的方法不同，现有的治疗方法主要局限于手术过程(如，支架)来治疗。预防性策略和相关的治疗方案
通常旨在降低胆固醇水平(即，使用他汀类药物)，因此，很有必要去识别能够增加易损动脉粥样硬化斑块稳定的药物和用于治疗并预防动脉疾病的方法，使用这种试剂增加斑块稳定性之后对所述动脉疾病有利。

技术实现思路

[0007]本专利技术基于，至少部分基于一个发现，即脂氧素A4(LXA4)、脂氧素类似物、消退素类化合物成员(例如消退素D1和消退素E1)及其类似物可以稳定动脉粥状硬化斑块。因此，在本专利技术的一个方面，脂氧素A4(LXA4)、消退素或其类似物可以被用于治疗或者预防动脉疾病。在某些实施方案中，动脉疾病是一种斑块稳定对患者有利的疾病。
[0008]在一个方面，本专利技术提供了一种治疗或者预防需要的患者所患的能够从增加的斑块稳定性中获利的动脉疾病的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的脂氧素A4(LXA4)、消退素或其类似物，从而治疗或者预防所述能够从增加的斑块稳定性中获利的动脉疾病。在另一个实施方案中，脂氧素A4(LXA4)、消退素或其类似物可以被配置在一种药学上可接受的载体中，例如，在口腔冲洗液中、在口香糖中，在食品添加剂中、在糖果锭剂中、在片剂中、在可咀嚼的胶囊中、在口腔传递装置中或者被包覆在生物或者合成来源的可吸收的载体纳米颗粒中。在另一个实施方案中，有效量的脂氧素A4(LXA4)、消退素或其类似物是一种能够增加易损斑块稳定性的量。在另一个实施方案中，本方法进一步包括施用至少一种额外的试剂，例如治疗所述能够从增加的斑块稳定性中获利的动脉疾病的抗炎症性试剂。在另一个实施方案中，LXA4类似物是9,12
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苯并
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LXA4。在另一个实施方案中，消退素是消退素E1。在另一个实施方案中，所述施用是局部施用。
[0009]在另一个方面，本专利技术提供了用于治疗需要的患者所患的动脉疾病的方法，该方法包括：a)对患者的至少一个易损动脉斑块进行手术；b)手术时向手术伤口处施用一种治疗有效量的脂氧素A4(LXA4)、消退素或其类似物；从而治疗患者的动脉疾病。在另一个实施方案中，脂氧素A4(LXA4)、消退素或其类似物可以被配置在一种药学上可接受的载体(生物或者合成来源的纳米颗粒)中。在另一个实施方案中，药学上可接受的载体选自由口腔冲洗液、口香糖，食品添加剂、糖果锭剂、片剂、可咀嚼的胶囊和口腔传递装置所组成的组中。在另一个实施方案中，有效量的脂氧素A4(LXA4)、消退素或其类似物是一种能够增加斑块稳定性的量。在另一个实施方案中，本方法进一步包括施用至少一种额外的试剂，例如治疗所述动脉疾病的抗炎症性试剂。在另一个实施方案中，LXA4类似物是9,12
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苯并
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LXA4。在另一个实施方案中，消退素是消退素E1。在另一个实施方案中，所述施用是局部施用。
[0010]另外，这里具体实施方案部分公开了本专利技术的其他方面。
附图说明
[0011]图1显示了施用消退素E1治疗易损动脉粥状斑块的实验方案的示意图。
[0012]图2显示了动物模型研究中消退素E1治疗组和参照组中每只实验兔被破坏的斑块百分比。
具体实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通过稳定动脉粥样硬化斑块或者减少患者的不稳定/易损斑块在有需要的患者的动脉疾病的治疗中使用的组合物，其包括治疗有效量的9,12
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苯并
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LXA4，其中所述动脉疾病为动脉粥样硬化或与动脉粥样硬化相关的疾病，以及其中所述组合物局部施用于患者口腔的牙龈或粘膜组织。2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述动脉疾病的特征在于存在不稳定的/易损的动脉粥状硬化斑块。3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述9,12
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苯并
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LXA4被配制在药学上可接受的载体中。4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述9,12
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苯并...

【专利技术属性】
技术研发人员：T，
申请(专利权)人：福塞斯儿童牙科医院，
类型：发明
国别省市：