一种盐酸特比萘芬的制备方法技术

本发明专利技术提供一种盐酸特比萘芬的制备方法。该方法包括如下步骤：S1:在反应釜中加入6,6

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸特比萘芬的制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种盐酸特比萘芬的制备方法。

技术介绍

[0002]盐酸特比萘芬片是一种广谱的丙烯胺类抗真菌药，化学名称为(E)
‑
N
‑
(6,6
‑
二甲基
‑2‑
庚烯
‑4‑
炔基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
萘甲酰胺盐酸盐，其结构式如下：
[0003][0004]盐酸特比萘芬是一种丙烯胺类抗真菌药，由诺华公司研发，1991年首先在英国上市，1994年在国内上市以来得到了广泛的应用。其对真菌感染引起的各种皮肤病以及深部真菌感染都有效，临床上主要用于治疗手足癣、体股癣、甲癣、头癣等。
[0005]盐酸特比萘芬主要通过抑制真菌角鲨烯氧化酶，使麦角固醇缺乏，干扰细胞膜完整性，使真菌停止生长，起抑菌作用；同时角鲨烯酯滴聚集在真菌细胞内，引起细胞膜破裂，达到杀菌作用，所以既抑菌又杀菌。且其抗菌作用与细胞色素P450酶系统几乎无关，故不影响人体内分泌功能，肝脏损害极少，与其他药物的相互作用也相当低。特比萘芬抗菌谱广，在低浓度时，对皮肤癣菌、霉菌和某些双相真菌有杀菌作用，对酵母菌则根据菌种的不同可为杀菌或抑菌作用。
[0006]专利CN111606811A公开了一种盐酸特比萘芬的制备方法，其步骤包括在缚酸剂中，N
‑
甲基
‑1‑
萘甲胺与(E)
‑
1，3r/>‑
二氯丙烯经取代反应得到N
‑
(3
‑
氯烯丙基
‑
1)
‑
甲基
‑1‑
丁炔在复合催化剂和缚酸剂的作用下缩合得到(E)
‑
N
‑
(6,6
‑
二甲基
‑2‑
庚烯
‑4‑
炔基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
萘甲酰胺，该方法需要用到过量的有机胺类缚酸剂，污染大，含氮废水不易处理。尽管使用氯化钯、碘化亚铜或三苯基膦做催化剂，但反应时间仍长达20h，并且反应完毕用氨水络合洗涤，后处理过程污染大，废水量大难处理，不适合工业大批量生产。
[0007]专利CN031139198.7公开了一种以叔丁基乙炔为原料与有机锂试剂或格氏试剂反应，再与丙烯醛反应制得到6，6二甲基
‑1‑
庚烯
‑4‑
炔
‑3‑
醇，再经卤化反应得到1卤
‑
6,6二甲基
‑2‑
庚烯
‑4‑
炔。再与N
‑
甲基
‑1‑
萘甲胺反应，用盐酸成盐制得盐酸特比萘芬。该路线生成(E)
‑
N
‑
(6,6
‑
二甲基
‑2‑
庚烯
‑4‑
炔基)
‑
N
‑
甲基
‑1‑
萘甲酰胺盐酸盐存在大量的Z式顺式异构体，需要多次重结晶才能得到合格产品，提纯步骤繁琐，生产成本高。
[0008]专利CN102898314A公开了一种以一甲胺水溶液与(E)
‑
1,3二氯丙烯为原料进行反应得到(E)
‑1‑
甲胺基
‑3‑
氯
‑
丙烯；然后(E)
‑1‑
甲胺基
‑3‑
氯
‑
丙烯与叔丁基乙炔进行反应得到(E)
‑
N
‑
(6,6
‑
二甲基
‑2‑
庚烯
‑4‑
炔基)甲胺，再与1
‑
氯
‑
甲基萘进行反应得到特比萘芬，该
方法生产步骤繁琐，并且也使用了氯化钯、碘化亚铜或三苯基膦催化剂，提纯步骤复杂，后处理产生的三废量大，并不适用于工业大批量生产。
[0009]Anton Stuetz等在J.Med.Chem.1984,27,12,1539
‑
43中报道了一种在甲醛和硼氢化钠存在下，将萘胺和(E)
‑
6,6二甲基
‑
2庚烯
‑4‑
炔
‑1‑
醛还原胺化制得特比萘芬，该路线中(E)
‑
6,6二甲基
‑
2庚烯
‑4‑
炔
‑1‑
醛不易得，原料成本高昂，甲醛也具有很高的毒性，不适用于工业化大批量生产。

技术实现思路

[0010]为了克服现有技术中后处理过程污染大，废水量大难处理，不适合工业大批量生产，提纯步骤繁琐，生产成本高的问题，本专利技术提供一种盐酸特比萘芬的制备方法，该制备方法具有合成路线简单、反应选择性高、成本低廉、三废量少绿色环保，产品纯度高的优点，更适合于工业化大生产。
[0011]本专利技术为了解决上述技术问题采用如下技术方案：一种盐酸特比萘芬的制备方法，包括如下步骤：
[0012]S1：在反应釜中加入溶剂、6,6
‑
二甲基
‑3‑
羟基
‑4‑
炔
‑1‑
庚烯、碳酸氢钠搅拌混合，降温滴加4
‑
甲基苯磺酰氯，反应完毕加水淬灭，分液，水洗得到含(E)
‑
6,6
‑
二甲基
‑2‑
庚烯
‑4‑
炔
‑1‑
(4
‑
甲基苯磺酸酯)的溶液；
[0013]S2：向含(E)
‑
6,6
‑
二甲基
‑2‑
庚烯
‑4‑
炔
‑1‑
(4
‑
甲基苯磺酸酯)的溶液中加入碳酸钾和N
‑
甲基
‑1‑
萘甲胺，反应完毕后，水洗，向有机层中加入纯化水和浓盐酸的混合液，再分液，水洗，将有机层减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯升温打浆，降温过滤得到盐酸特比萘芬粗品，经精制，得到盐酸特比萘芬精品。
[0014]该制备方法反应方程式如下：
[0015][0016]进一步，所述6,6
‑
二甲基
‑3‑
羟基
‑4‑
炔
‑1‑
庚烯、4
‑
甲基苯磺酰氯、碳酸氢钠、溶剂的质量比1:(1.4
‑
3.5)：(0.6
‑
5)：(4
‑
10)。
[0017]进一步，步骤S1中降温至0℃；滴加4
‑
甲基苯磺酰氯后的反应温度
‑
20
‑
10℃，反应时间4
‑
6h。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：在反应釜中加入溶剂、6,6
‑
二甲基
‑3‑
羟基
‑4‑
炔
‑1‑
庚烯、碳酸氢钠搅拌混合，降温滴加4
‑
甲基苯磺酰氯，反应完毕加水淬灭，分液，水洗，得到含(E)
‑
6,6
‑
二甲基
‑2‑
庚烯
‑4‑
炔
‑1‑
(4
‑
甲基苯磺酸酯)的溶液；S2：向含(E)
‑
6,6
‑
二甲基
‑2‑
庚烯
‑4‑
炔
‑1‑
(4
‑
甲基苯磺酸酯)的溶液中加入碳酸钾和N
‑
甲基
‑1‑
萘甲胺，反应完毕后，水洗，向有机层中加入纯化水和浓盐酸的混合液，再分液，水洗，将有机层减压浓缩至干，再加入乙酸乙酯升温打浆，降温过滤得到盐酸特比萘芬粗品，经精制，得到盐酸特比萘芬精品。2.根据权利要求1所述的一种盐酸特比萘芬的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中6,6
‑
二甲基
‑3‑
羟基
‑4‑
炔
‑1‑
庚烯、4
‑
甲基苯磺酰氯、碳酸氢钠、溶剂的质量比...

【专利技术属性】
技术研发人员：于小颖，聂胜维，秦艳芳，陈吉才，黄凤芸，苏天慧，徐文荟，
申请(专利权)人：山东诚汇双达药业有限公司，
类型：发明
国别省市：