磷酸二苄酯及焦磷酸四苄酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种磷酸二苄酯及焦磷酸四苄酯的制备方法，其中，磷酸二苄酯的制备方法包括以下步骤：亚磷酸二苄酯与高锰酸盐在碱性溶液中发生羟基化反应，生成磷酸二苄酯。本发明专利技术磷酸二苄酯的制备方法，通过高锰酸钾和碱性溶液的协同配合，在保证亚磷酸二苄酯反应生成磷酸二苄酯的同时，还能够有效避免因副反应发生过多而造成的产物收率较低的问题，从而使得本发明专利技术能够获得磷酸二苄酯60％以上的较高收率。率。

【技术实现步骤摘要】
磷酸二苄酯及焦磷酸四苄酯的制备方法


[0001]本专利技术属于药物中间体制备领域，具体涉及一种磷酸二苄酯及焦磷酸四苄酯的制备方法。

技术介绍

[0002]焦磷酸四苄酯，英文名：Tetrabenzyl pyrophosphate，CAS号：990-91-0，是一种重要的医药中间体，对福沙吡坦(阿瑞匹坦口服制剂的前体药物)等原料药的制备有着举足轻重的作用。
[0003]目前，制备焦磷酸四苄酯的主要方法之一是：由两分子的磷酸二苄酯脱去一分子水缩合而得(参见：CN 102675369 A实施例6所公开的方法)。由此可见，制备焦磷酸四苄酯的关键在于磷酸二苄酯。
[0004]磷酸二苄酯可以通过已知的方法制得，其中的一条工艺路线如下：(1)苯甲醇、三氯化磷、三乙胺在甲苯中反应生成亚磷酸二苄酯(纯度69％)；(2)亚磷酸二苄酯、氢氧化钠水溶液在四氯化碳中反应生成二苄基磷酸酯钠盐的四水合物(纯度95％)，两步收率为46.8％；(3)二苄基磷酸酯钠盐的四水合物与盐酸反应生成磷酸二苄酯(纯度97％)，收率85.6％；(4)经乙酸乙酯/石油醚＝1:3精本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种磷酸二苄酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：亚磷酸二苄酯与高锰酸盐在碱性溶液中发生羟基化反应，生成磷酸二苄酯。2.根据权利要求1所述磷酸二苄酯的制备方法，其特征在于，所述的高锰酸盐为XMnO4，X选自碱金属或NH4；优选的，所述的高锰酸盐为高锰酸钾或高锰酸钠；和/或，所述的碱性溶液是指呈碱性或弱碱性的溶液；优选的，碱性溶液的溶质为碳酸氢盐或碳酸盐，和/或，碱性溶液的溶剂为水；更优选的，所述的碳酸氢盐为YHCO3，Y选自碱金属或NH4；再优选的，所述的碳酸氢盐为碳酸氢钾或碳酸氢钠。3.根据权利要求2所述磷酸二苄酯的制备方法，其特征在于，高锰酸盐与碳酸氢盐的摩尔比为1:0.5～5；优选的，高锰酸盐与碳酸氢盐的摩尔比为1:0.5～2；更优选的，高锰酸盐与碳酸氢盐的摩尔比为1:0.5～1.2；和/或，高锰酸盐与碳酸盐的摩尔比为1:0.3～5；优选的，高锰酸盐与碳酸盐的摩尔比为1:0.3～2；更优选的，高锰酸盐与碳酸盐的摩尔比为1:0.3～1.2；和/或，每摩尔碳酸氢盐或碳酸盐对应的溶剂用量为0.5～5kg；和/或，亚磷酸二苄酯与高锰酸盐的摩尔比为1:0.05～1；优选的，亚磷酸二苄酯与高锰酸盐的摩尔比为1:0.15～1；更优选的，亚磷酸二苄酯与高锰酸盐的摩尔比为1:0.15～0.75；和/或，所述羟基化反应的反应温度为-10～40℃，优选为-5～5℃。4.根据权利要求1～3任一项所述磷酸二苄酯的制备方法，其特征在于，还包括后处理步骤：所述的羟基化反应完成后，除去其中的固体，加入酯类溶剂，分液，取水相，加入卤代烷烃类溶剂和盐酸，分液，取有机相，除水，浓缩，加入甲基叔丁基醚，先升温后降温，析出固体，分离，干燥，即得磷酸二苄酯。5.根据权利要求1～3任一项所述磷酸二苄酯的制备方法，其特征在于，还包括制备亚磷酸二苄酯的步骤：苯甲醇与三氯化磷在有机胺和卤代烷烃类溶剂存在的条件下发生酯化反应，生成亚磷酸二苄酯；优选的，所述的有机胺为三乙胺，和/或，所述的卤代烷烃类溶剂为二氯甲烷。6.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：魏彦君，刘希望，王文才，徐青景，邢艳平，吕霄玲，
申请(专利权)人：威智医药有限公司，
类型：发明
国别省市：