用于治疗脑血管痉挛的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及炎症领域。更具体地，本发明专利技术提供用于治疗脑部炎症及其相关后遗症包括脑血管痉挛的组合物和方法。在一种实施方案中，治疗患者脑血管痉挛的方法包括向患者施用PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗脑血管痉挛的组合物和方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年7月12日提交的美国临时申请第62/873,439号的权益，该申请通过引用被整体并入本文。
专利

[0003]本专利技术涉及炎症领域。更具体地，本专利技术提供用于治疗脑部炎症及其相关后遗症包括脑血管痉挛的组合物和方法。
[0004]通过引用并入以电子形式提交的材料
[0005]本申请包含序列表。该序列表已作为名称为“P15683
‑
02_ST25.txt”的ASCII文本文件经EFS
‑
Web以电子形式提交。该序列表大小为2,886字节，且创建于2020年7月8日。该序列表在此通过引用以其整体并入。
[0006]专利技术背景
[0007]动脉瘤性蛛网膜下腔出血(aSAH)在美国具有每年约30,000名患者的发生率。脑血管痉挛发生在动脉瘤破裂后3
‑
20天，是大约30％的aSAH患者发病率和死亡率的重要来源。脑血管痉挛的治疗目前由预防性尼莫地平和支持性护理组成，其中对于导致急性缺血的难治性血管痉挛患者保留选择性动脉内化学和/或机械解痉。异常炎症已被牵涉在脑血管痉挛中，但其确切机制知之甚少，并且目前没有用于血管痉挛预防或治疗的免疫调节剂。
[0008]附图简述
[0009]图1A
‑
图1F.脑血管痉挛与脑中PD
‑
1+髓细胞(myeloid cells)的频率增加有关。图1A：ICA穿孔(ICAp)和小脑延髓池(cisterna magna，CM)注射技术。图1B：ICAp产生弥漫性SAH。图1C
‑
图1D：CM注射导致同侧末端ICA的口径变化最小，而ICAp导致严重的血管痉挛(p＝0.0002)。图1E：对脑髓细胞(CD3
‑
、CD45+、CD11b+)、CD4淋巴细胞(CD3+、CD4+、CD8
‑
)、CD8淋巴细胞(CD3+、CD4
‑
、CD8+)、粒细胞(CD45+、CD11b+、Ly6g+)和NK细胞(CD45+、CD3
‑
、Cd49b+)的流式细胞术分析显示，与CM相比，ICAp中髓细胞上的PD
‑
1表达增加(p＝0.037)。图1F：在ICAp前一小时施用IP普萘洛尔(5mg/kg)降低24小时时PD
‑
1+脑髓细胞的频率(p＝0.0009)。使用双尾T检验分析数据。误差线代表+/
‑
SEM。
[0010]图2A
‑
图2B：SAH后在骨髓和外周血中可检测到PD
‑
1+单核细胞。图2A：代表性流式细胞术图，显示ICAp后6小时、24小时和48小时脑浸润性巨噬细胞、小胶质细胞、外周血单核细胞和骨髓单核细胞上的PD
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1表达。图2B：ICAp后，高CD45脑巨噬细胞(p＝0.001)以及血液中的单核细胞(p＝0.0063)和骨髓中的单核细胞(p＝0.0059)上的PD
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1表达增加，但在CD45
‑
dim小胶质细胞上没有。使用双尾T检验分析数据。误差线代表+/
‑
SEM。
[0011]图3A
‑
图3E：aSAH患者外周血中的PD
‑
1+单核细胞频率与次日脑血流速度的变化相关。图3A：动脉瘤破裂后第1
‑
8天患者5的代表性流式细胞术图。在CD14与CD16图中，红点代表PD
‑
1+细胞。图3B：随着时间推移的最大TCD速度和％PD
‑
1+单核细胞。图3C：％PD
‑
1+单核细胞变化与次日最大TCD速度变化的线性回归分析，不包括来自患者1的第3天时间点的异常值(比SD高>4倍)。相关系数(r)＝0.486(95％CI 0.171
‑
0.71)，p＝0.0037。图3D：PD
‑
1+单
核细胞变化％与次日最大TCD速度的变化％配对的热图。图3E：PD
‑
1+单核细胞>5％与<5％的次日最大TCD值的小提琴图(p＝0.0012)。
[0012]图4A
‑
图4G：施用PD
‑
L1通过抑制活化的单核细胞迁移到CNS来防止脑血管痉挛。图4A：ICA末端段的代表性H&E切片。图4B：在ICAp后1小时IP注射PD
‑
L1(50μg)防止了48小时时的血管痉挛(p<0.0001)，而在ICAp前1小时施用200μg PD
‑
1阻断抗体消除了PD
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L1对血管痉挛的影响(p<0.0001，同侧；p＝0.0002，对侧)。图4C
‑
图4D：施用PD
‑
L1增加了48小时时血液中PD
‑
1+、Ly6c+、CCR2+单核细胞的频率。图4E
‑
图4F：用PD
‑
L1治疗的SAH小鼠在48小时时在血液中具有更高的VLA
‑
4+单核细胞的频率(p＝0.032)。图4G：在ICAp后的24和48小时，使用PD
‑
L1治疗的小鼠脑中PD
‑
1+、Ly6c+、CCR2+、CD45
‑
高巨噬细胞的频率较低。使用双尾T检验分析数据。误差线代表+/
‑
SEM。
[0013]图5：颈内动脉末端段的组织学定位。
[0014]图6A
‑
图6B。图6A：代表性直方图，显示CM和ICAp模型中髓细胞、CD4 T细胞、CD8 T细胞、粒细胞和NK细胞上的PD
‑
1表达。图6B：小鼠髓细胞门控策略。
[0015]图7：在ICAp后48小时，未经治疗的SAH小鼠和用普萘洛尔治疗的SAH小鼠中的Garcia中风量表。
[0016]图8：基于荧光减一(FMO)样品为每位患者设置PD
‑
1门的代表性人类髓细胞门控策略。
[0017]图9：动脉瘤破裂后第3
‑
8天患者1的代表性流式细胞术图。在CD14与CD16图中，红点代表PD
‑
1+细胞。
[0018]图10：单核细胞PD
‑
1+％的变化与次日最大TCD速度的变化，包括患者1、第3天的数据点。相关系数(r)＝0.326(95％CI
‑
0.14
‑
0.598,p＝0.0597)。
[0019]图11：陈述头痛3天并且精神状态改变的57岁女性被发现具有颅内动脉瘤破裂导致的蛛网膜下腔出血。使用以下方案每天分析外周血的单核细胞上的PD
‑
1表达。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，包括：a.测量从患者获得的血液样品中单核细胞上的程序性死亡
‑
1(PD
‑
1)表达；和b.如果PD
‑
1表达相对于对照增加，则用PD
‑
1激动剂治疗所述患者。2.根据权利要求1所述的方法，其中使用流式细胞术测量单核细胞上的PD
‑
1表达。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述PD
‑
1激动剂是可溶性PD
‑
L1或其类似物。4.根据权利要求3所述的方法，其中可溶性PD
‑
L1或其类似物是PD
‑
L1融合蛋白。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述PD
‑
L1融合蛋白包括GX
‑
P2。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述PD
‑
1激动剂是抗体或其抗原结合片段。7.如权利要求6所述的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包括CC
‑
90006。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有与表达PD
‑
1的炎性单核细胞相关的状况。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有动脉瘤性蛛网膜下腔出血。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有脑血管痉挛。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有脑损伤。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有出血性中风或缺血性中风。13.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者患有或怀疑患有单核细胞介导的炎症。14.一种方法，包括向相对于对照具有增加的单核细胞上的PD
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1表达的患者施用PD
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1激动剂。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述PD
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1激动剂是可溶性PD
‑
L1或其类似物。16.根据权利要求15所述的方法，其中可溶性PD
‑
L1或其类似物是PD
‑
L...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔，
申请(专利权)人：约翰霍普金斯大学，
类型：发明
国别省市：