抗前列腺酸性磷酸酶抗体及其用途制造技术

本发明专利技术属于生物医药领域，更具体地，本发明专利技术提供了一种抗前列腺酸性磷酸酶(Prostatic acid phosphatase，PAP)抗体的序列及其用途。本发明专利技术公开的抗PAP抗体与PAP或前列腺酸性磷酸酶

【技术实现步骤摘要】
抗前列腺酸性磷酸酶抗体及其用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体地涉及一种抗前列腺酸性磷酸酶抗体、其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌是数十年来最常见的男性癌症之一，男性中每年新发病例仅次于肺癌，是导致男性癌症死亡的第二大原因。2018年，全球新诊断前列腺癌病例近130万例，359000例为前列腺癌相关死亡。从全球范围来看，发达国家的前列腺癌发病率高于发展中国家。随着发展中国家经济的高速增长，发展中国家近年来发病率也在快速提升。据统计，从1998到2008年，我国前列腺癌患者以每年12.07%的增长率逐年递增；在近10年，我国男性前列腺癌患者人数持续上升，在2016年新增前列腺癌患者12万人；预计2030年，我国前列腺癌新发患者数量将达到23.7万人，新发患者数量的年复合增长率达5%。同时，由于我国早期筛查渗透率低，因此死亡率高于发达国家。前列腺癌严重困扰了我国男性的健康和生活质量。然而，前列腺癌发病隐匿，晚期易转移、易耐药，前列腺癌确诊时往往已达中后期。因此，寻求一种合适的治疗方式至关重要。
[0003]前列腺酸性磷酸酶(Prostatic acid phosphatase，PAP)在95%的前列腺癌细胞表面有特异性表达。PAP在体内有两种存在形式：分泌型PAP(Secreted prostatic acid phosphatase, S
‑
PAP)和跨膜型PAP(Transmembrane prostatic acid phosphatase,TM
‑<br/>PAP)。S
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PAP由前列腺上皮细胞合成和分泌，贮存于精囊，参与精液液化与生殖，其产生和分泌受雄激素的调节，具有组织特异性。正常状态下，S
‑
PAP在血中含量极低，只有在疾病状态（如前列腺癌）下才大量进入血液。因此，PAP一直被作为前列腺癌的肿瘤标志物及特异性免疫治疗的靶点，用于临床诊断和治疗。
[0004]Johnson等成功构建了编码人PAP的质粒DNA疫苗(Ptvg．HP)和病毒载体疫苗(VV
‑
HP)，并将其分别免疫Lewis大鼠，结果证实编码人PAP的质粒DNA疫苗能够诱导PAP特异性CD4和CD8细胞反应，主要是Thl型免疫反应，PAP特异性IgG抗体反应呈剂量依赖性，抗体滴度随免疫的次数而增加。2010年4月，Sipuleucel
‑
T作为首个肿瘤免疫治疗药物获得了FDA的批准，至今仍是FDA唯一批准的、针对Mcrpc的自体细胞免疫疗法，是美国市场前列腺癌主要治疗药物之一。Sipuleucel
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T是一种针对前列腺癌的特异性肿瘤抗原——前列腺酸性磷酸化酶(Prostatic acid phosphatase,PAP)的树突状细胞疫苗。Sipuleucel
‑
T所使用的抗原PA2024是由完整的前列腺酸性磷酸酶通过羧基端与完整的人粒细胞
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巨噬细胞集落刺激因子(Granulocyte
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macrophage colony
‑
stimulating factor,GM
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CSF)的氨基端相连而成的融合蛋白(PAP
‑
GM
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CSF)。然而，本领域仍然没有一种能够高效生产此融合蛋白PAP
‑
GM
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CSF的方法。
[0005]因此，本领域迫切需要开发一种能够高特异性地结合前列腺酸性磷酸酶(PAP)或前列腺酸性磷酸酶
‑
人粒细胞
‑
巨噬细胞集落刺激因子融合蛋白(PAP
‑
GM
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CSF)的抗体。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的就是提供一种抗PAP抗体，该抗体可与PAP或PAP
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GM
‑
CSF高亲和力结合，可广泛应用于前列腺癌的诊断和相关治疗中。
[0007]在本专利技术的第一方面，提供了一种抗体的重链可变区，所述的重链可变区具有如下所示的互补决定区CDR：SEQ ID NO: 2所示的VH
‑
CDR1、SEQ ID NO: 3所示的VH
‑
CDR2，和SEQ ID NO: 4所示的VH
‑
CDR3；其中，上述氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个氨基酸的，并能够保留与前列腺酸性磷酸酶(PAP)或前列腺酸性磷酸酶
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粒
‑
巨噬细胞集落刺激因子融合蛋白(PAP
‑
GM
‑
CSF)的结合亲和力的衍生序列。
[0008]在另一优选例中，所述重链可变区还具有如下所示的框架区FR：SEQ ID NO: 5所示的VH
‑
FR1、SEQ ID NO: 6所示的VH
‑
FR2、SEQ ID NO: 7所示的VH
‑
FR3，和如SEQ ID NO: 8所示的VH
‑
FR4；在另一优选例中，所述重链可变区具有如SEQ ID NO: 1所示的氨基酸序列。
[0009]在本专利技术的第二方面，提供了一种抗体的重链，所述的重链具有如本专利技术第一方面所述的重链可变区。
[0010]在另一优选例中，所述重链还包括重链恒定区。
[0011]在另一优选例中，所述重链恒定区为人源或鼠源的。
[0012]在另一优选例中，所述重链恒定区为人源抗体重链IgG恒定区。
[0013]在本专利技术的第三方面，提供了一种抗体的轻链可变区，所述的轻链可变区具有如下所示的互补决定区CDR：SEQ ID NO: 10所示的VL
‑
CDR1、SEQ ID NO: 11所示的VL
‑
CDR2，和SEQ ID NO: 12所示的VL
‑
CDR3；其中，上述氨基酸序列中任意一种氨基酸序列还包括任选地经过添加、缺失、修饰和/或取代至少一个氨基酸的，并能够保留与前列腺酸性磷酸酶(PAP)或前列腺酸性磷酸酶
‑
粒
‑
巨噬细胞集落刺激因子融合蛋白(PAP
‑
GM
‑
CSF)的结合亲和力的衍生序列。
[0014]在另一优选例中，所述轻链可变区还具有如下所示的框架区FR：SEQ ID NO: 13所示的VL
‑
FR1、SEQ ID NO: 14所示的VL
‑
FR2、SEQ ID NO: 15所示的VL
‑
FR3，和如SEQ ID NO: 16所示的VL
‑
FR4；在另一优选例中，所述轻链可变区具有如SEQ ID NO: 9所示的氨基酸序列。
[0015]在本专利技术的第四方面，提供了一种抗体的轻链，所述的轻链具有如本专利技术第三本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗前列腺酸性磷酸酶抗体，其特征在于，所述抗体的重链可变区具有如下所示的互补决定区CDR：SEQ ID NO: 2所示的VH
‑
CDR1、SEQ ID NO: 3所示的VH
‑
CDR2，和SEQ ID NO: 4所示的VH
‑
CDR3；所述抗体的轻链可变区具有如下所示的互补决定区CDR：SEQ ID NO: 10所示的VL
‑
CDR1、SEQ ID NO: 11所示的VL
‑
CDR2，和SEQ ID NO: 12所示的VL
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CDR3。2.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述抗体重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO: 1所示。3.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述抗体轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID NO: 9所示。4.如权利要求1所述的抗体，其特征在于，所述抗体是部分或全人源化、或全人的单克隆抗体。5.一种重组蛋白，其特征在于，所述的重组蛋白具有：(i) 如权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴昊，蒋应明，陈国友，
申请(专利权)人：上海惠盾因泰生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：