一种抗病毒药物莫匹拉韦的制备方法技术

一种抗病毒药物莫匹拉韦的制备方法，包括S1、合成化合物2：将化合物1胞苷投入到反应容器内，化合物1胞苷为原料；向所述反应容器中加入溶液1进行置换，置换三次后再加入保护基DMF

【技术实现步骤摘要】
一种抗病毒药物莫匹拉韦的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化工
，特别涉及用于抗病毒口服胞苷类药物莫匹拉韦的制备方法。

技术介绍

[0002]莫匹拉韦英文名为Molnupiravir，代号为MK
‑
448或EIDD
‑
2801，化学名为:((2R,3S,4R,5R)
‑
3,4
‑
二氢
‑5‑
(4
‑
(羟胺基)
‑2‑
氧代嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)四氢呋喃
‑2‑
基)甲基异丁酯,结构式如下:
[0003][0004]Molnupiravir是一种由美国药业巨头默沙东研发的一种小分子胞苷类抗病毒药物口服用药。该药物是一种SARS
‑
CoV2聚合酶抑制剂，研究证实,在动物实验中，Molnupiravir用于治疗感染SARS
‑
CoV
‑
2的雪貂,能有效抑制病毒并在24小时内阻止新冠病毒的生长,从而抑制病毒传播。研究小组认为,如果Molnupiravir在人体试验中也能取得类似效果的话,那么接受该口服药物治疗的新冠患者可在
‑‑
天之内变得无传染性。目前,默沙东已开始进行临床试验用于治疗新冠病毒病患,一
‑
旦获得成功,市场前景巨大。
[0005]PCT专利W02019113462A报道了Molnupiravir的合成路线,以尿苷为起始原料,先经丙酮叉保护双羟基,然后与异丁酸酐完成酯化反应,接着与1,2,4
‑
三唑在三氯氧磷作用下缩合,再与羟胺反应，最后酸解脱去丙酮叉得到最终产品Molnupiravir；该路线丙酮叉保护反应使用了较多的硫酸,需要使用大量的三甲胺用于中和硫酸,酯化反应时也需要使用过量的三乙胺，三废较多,中间体与1,2,4
‑
三唑对接的反应收率仅为29％,羟胺化反应为中等收率60％也太不高,总体收率较低。该路线最大问题在于两步关键反应收率太低并且三废较多,工艺成本过高,不适合放大生产。路线如下所示:
[0006]
技术实现思路

[0007]本专利技术针对现有技术存在的不足，提供了一种抗病毒药物莫匹拉韦的制备方法，具体技术方案如下：
[0008]一种抗病毒药物莫匹拉韦的制备方法：所述制备方法包括以下步骤：
[0009]S1、合成化合物2：
[0010]将化合物1胞苷投入到反应容器内，化合物1胞苷为原料；
[0011]向所述反应容器中加入溶液1进行置换，置换三次后再加入保护基DMF
‑
DMA；
[0012]反应体系升温，在氮气氛围下搅拌进行溶解反应，当TLC显示化合物1反应完，得到中间物1；
[0013]对所述中间物1进行减压蒸馏处理，得到化合物2；
[0014]S2、合成化合物3：
[0015]向化合物2的反应体系中加入溶液2中；所述溶液2包括反应溶剂、缚酸剂以及酯化剂；
[0016]反应体系升温，在氮气氛围下搅拌混合进行酯化反应，当TLC显示化合物2反应完，得到化合物3；
[0017]S3、合成化合物4：
[0018]向化合物3的反应体系中加入溶液3；
[0019]反应体系升温，在氮气氛围下搅拌混合进行脱保护反应，当TLC显示化合物3反应完，得到中间物2；
[0020]脱保护反应结束后，对所述中间物2进行减压蒸馏处理，得到化合物4；
[0021]S4、合成Molnupiravir：
[0022]向化合物4的反应体系中加入溶液4；所述溶液4包括反应溶剂、硫酸羟胺；
[0023]反应体系升温，在氮气氛围下搅拌混合进行进行羟胺化反应，当TLC显示化合物4反应完，反应体系降温至室温，得到中间物3；
[0024]反应结束后的中间物3体系分为两相，分离出中间物3体系的上层相，对所述上层相进行减压蒸馏，得到中间物Molnupiravir粗品；
[0025]向中间物4中加入打浆溶剂，升温至50℃后打浆30min得到产物Molnupiravir；
[0026]所述制备方法的合成路线如下：
[0027]S1、
[0028][0029]S2、
[0030][0031]S3、
[0032][0033]S4、
[0034][0035]进一步的，在S1中，所述溶液1中的反应溶剂采用二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇以及吡啶中的任意一种；反应温度范围为
‑1‑
90℃、反应时间为1
‑
15h。
[0036]进一步的，在S2中，所述溶液2中的反应溶剂采用1，4二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯甲烷、丙酮、DMF、DMSO以及水中任意一种；所述溶液2中的缚酸剂包括DIPEA、DABCO、NEt3、DBU、碳酸钾、DMAP、NaOH、TMEDA中的一种或多种；所述溶液2中的酯化剂
包括酸酐；此步骤的反应温度为15
‑
55℃、反应时间为1
‑
5h。
[0037]进一步的，在S3中，所述溶液3中的反应试剂采用甲醇、乙醇、水、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液中的任意一种；此步骤的反应温度为10
‑
40℃、反应时间1
‑
10h。
[0038]进一步的，在S4中，所述溶液4中的反应溶剂采用甲苯、苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、水、异丙醇、正丁醇中的任意两种；此步骤的反应温度为50
‑
90℃、反应时间为10
‑
20h。
[0039]本专利技术的有益效果是：以胞苷为起始原料，通过上DMF
‑
DMA保护基团再依次进行酯化反应
‑
脱保护基
‑
羟胺化反应，实现五步一锅法，有效的提升了路线效率，提高了收率，也有效的减少了三废的生成，经过最后纯化体系，得到纯度较高的Molnupiravir。
附图说明
[0040]图1示出了本专利技术的莫匹拉韦的api核磁图；
[0041]图2示出了本专利技术的莫匹拉韦的api液相图；
[0042]图3示出了本专利技术的莫匹拉韦的高分辨图；
[0043]图4示出了本专利技术的莫匹拉韦的红外图。
具体实施方式
[0044]为使本专利技术实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。
[0045]实施例
[0046]一种抗病毒药物莫匹拉韦的制备方法：所述制备方法包括以下步骤：
[0047]S1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗病毒药物莫匹拉韦的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：S1、合成化合物2：将化合物1胞苷投入到反应容器内，化合物1胞苷为原料；向所述反应容器中加入溶液1进行置换，置换三次后再加入保护基DMF
‑
DMA；反应体系升温，在氮气氛围下搅拌进行溶解反应，当TLC显示化合物1反应完，得到中间物1；对所述中间物1进行减压蒸馏处理，得到化合物2；S2、合成化合物3：向化合物2的反应体系中加入溶液2中；所述溶液2包括反应溶剂、缚酸剂以及酯化剂；反应体系升温，在氮气氛围下搅拌混合进行酯化反应，当TLC显示化合物2反应完，得到化合物3；S3、合成化合物4：向化合物3的反应体系中加入溶液3；反应体系升温，在氮气氛围下搅拌混合进行脱保护反应，当TLC显示化合物3反应完，得到中间物2；脱保护反应结束后，对所述中间物2进行减压蒸馏处理，得到化合物4；S4、合成Molnupiravir：向化合物4的反应体系中加入溶液4；所述溶液4包括反应溶剂、硫酸羟胺；反应体系升温，在氮气氛围下搅拌混合进行进行羟胺化反应，当TLC显示化合物4反应完，反应体系降温至室温，得到中间物3；反应结束后的中间物3体系分为两相，分离出中间物3体系的上层相，对所述上层相进行减压蒸馏，得到中间物Molnupiravir粗品；向中间物4中加入打浆溶剂，升温至50℃后打浆30min得到产物Molnupiravir；所述制备方法的合成路线如下：S1、S2、S3、
S4、2.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱明，何亚奇，吴飞飞，
申请(专利权)人：安徽海康药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：