抗CD38抗体和配制品制造技术

本文提供了特异性结合人CD38的抗体、包含所述抗体的配制品和单位剂型、制备所述抗体的方法以及使用所述抗体的方法。方法以及使用所述抗体的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD38抗体和配制品
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2019年4月23日提交的美国临时申请号62/837,518；2019年6月10日提交的美国临时申请号62/859,699；2020年2月17日提交的欧洲专利申请号20305145.3；以及2020年2月17日提交的欧洲专利申请号20305146.6的权益，将所述申请的全部内容通过引用并入本文。
[0003]序列表
[0004]本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且通过引用以其整体特此并入的序列表。于2020年4月17日创建的所述ASCII副本被命名为为704023_SA9
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289PC_ST25.txt且大小为44,783个字节。


[0005]本文提供了具有改善的细胞毒活性的抗CD38抗体及其稳定配制品。

技术介绍

[0006]CD38是II型糖基化的45千道尔顿(kDa)膜蛋白，其被鉴别为淋巴细胞标记。CD38通过调节造血细胞存活和分化在白细胞稳态中发挥作用(Richards JO,等人,Mol Cancer Ther.本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种特异性结合人CD38的抗体，其中所述抗体包含a)具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链(LC)，或b)具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链(LC)，或c)具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链(LC)，或d)具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链(LC)，或e)具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链(LC)，或f)具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链(LC)，或g)具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链(LC)。2.一种包含配制的抗体的药物组合物，其中所述配制的抗体包含抗体、蔗糖、L
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组氨酸和聚山梨酯80(PS80)，其中所述抗体特异性地结合人CD38并且以50mg/mL的浓度存在，所述蔗糖以8％(w/v)的浓度存在，所述L
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组氨酸以10mM的浓度存在，并且所述PS80以0.05％(v/v)的浓度存在，其中所述配制品具有6.2的pH，并且其中所述抗体包含a)具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链(LC)，或b)具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链(LC)，或c)具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链(LC)，或d)具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链(LC)，或e)具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链(LC)，或f)具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链(LC)，或g)具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链(LC)。3.一种特异性结合人CD38的配制的抗体的单位剂型，其中所述配制的抗体包含215mg所述抗体、6.21mg L
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组氨酸、344mg蔗糖和2.15mg聚山梨酯80，其中所述配制的抗体是冻干的，并且其中所述抗体包含a)具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链(LC)，或b)具有SEQ ID NO:3的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻
链(LC)，或c)具有SEQ ID NO:4的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:7的氨基酸序列的轻链(LC)，或d)具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链(LC)，或e)具有SEQ ID NO:5的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链(LC)，或f)具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:8的氨基酸序列的轻链(LC)，或g)具有SEQ ID NO:6的氨基酸序列的重链(HC)和具有SEQ ID NO:9的氨基酸序列的轻链(LC)。4.根据权利要求2所述的药物组合物或根据权利要求3所述的单位剂型，其中所述配制的抗体是冻干的。5.根据权利要求1
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4中任一项所述的抗体、药物组合物或单位剂型，其中所述HC氨基酸序列的位置1处的氨基酸是焦谷氨酰胺。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的抗体、药物组合物或单位剂型，其中当通过毛细管等电聚焦(cIEF)测量时，所述抗体具有5.8至9.0的等电点(pI)。7.根据权利要求1
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6中任一项所述的抗体、药物组合物或单位剂型，其中所述抗体包含主要带电变体和至少一种酸性带电变体且其中所述抗体具有以下各项中的至少一项a)所述至少一种带电变体的HC包含选自如根据SEQ ID NO:1编号的N289、N318、N387和N392的至少一个脱酰胺基的天冬酰胺，或b)所述抗体包含主要带电变体和至少一种酸性带电变体，其中所述主要带电变体占所述抗体的至少71％并且所述酸性带电变体占所述抗体的不多于30％，或c)当通过毛细管等电聚焦(cIEF)测量时，所述主要带电变体具有7.5的等电点(pI)并且其中所述一种或多种酸性带电变体具有5.8的pI。8.根据权利要求1
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7中任一项所述的抗体、药物组合物或单位剂型，其中所述抗体包含至少一种碱性带电变体，并且其中所述抗体具有以下各项中的至少一项a)所述碱性带电变体占所述抗体的不多于4％，或b)当通过毛细管等电聚焦(cIEF)测量时，所述一种或多种碱性带电变体具有9.0的pI。9.根据权利要求1
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8中任一项所述的抗体、药物组合物或单位剂型，其中所述抗体a)在存在表达CD16a(FcγRIIIa)的158F、158V、或158F和158V变体二者的自然杀伤细胞的情况下能够通过抗体依赖性细胞毒性(ADCC)杀伤表达CD38的细胞，其中所述细胞在所述细胞表面上具有≤13,000个CD38位点的CD38受体密度，和/或b)以如通过表面等离子体共振(SPR)所测量的59nM的K
D
结合在氨基酸位置158处具有苯丙氨酸的CD16a(FcγRIIIa)(158F)，并且其中所述抗体以如通过SPR所测量的75nM的K
D
结合在氨基酸位置158处具有缬氨酸的CD16a(158V)，和/或c)以如通过与表达FcγRIIIa 158F的HEK细胞的结合所测量的96nM的K
D
结合在氨基酸位置158处具有苯丙氨酸的CD16a(FcγRIIIa)(158F)，并且其中所述抗体以如通过与表达FcγRIIIa 158V的HEK细胞的结合所测量的40nM的K
D
结合在氨基酸位置158处具有缬氨酸
的FcγRIIIa(158V)，和/或d)以如通过与表达FcγRIIa 131R的HEK细胞的结合所测量的94nM的K
D
结合在氨基酸位置131处具有精氨酸(131R)的CD32a(FcγRIIa)，并且其中所述抗体以如通过与表达FcγRIIa 131H的HEK细胞的结合所测量的222nM的K
D
结合在氨基酸位置131处具有组氨酸(131H)的FcγRIIa。10.根据权利要求1
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8中任一项所述的抗体、药物组合物或单位剂型，其中a)在存在表达CD16a(FcγRIIIa)的158F、158V、或158F和158V变体二者的自然杀伤细胞的情况下，所述抗体能够通过ADCC杀伤表达CD38的细胞，其中所述细胞在所述细胞表面上具有>400,000个的CD38受体密度；并且能够通过ADCC杀伤表达CD38的细胞，其中所述细胞在所述细胞表面上具有≥100,000个的CD38受体密度；并且能够通过ADCC杀伤表达CD38的细胞，其中所述细胞在所述细胞表面上具有≤13,000个的CD38受体密度，和/或b)所述抗体能够在存在人外周血单核细胞(PMBC)的情况下通过抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)杀伤表达CD38的细胞，其中所述细胞在所述细胞表面上具有>400,000个的CD38受体密度。11.根据权利要求9或10所述的抗体、药物组合物或单位剂型，其中a)在存在表达CD16a(FcγRIIIa)的较高亲和力变体(158V)的自然杀伤细胞的情况下，所述抗体能够通过ADCC以约0.6ng/mL的EC 50杀伤KMS
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12BM细胞，和/或b)在存在表达CD16a(FcγRIIIa)的较低亲和力变体(158F)的自然杀伤细胞的情况下，所述抗体能够通过ADCC以约0.65ng/mL的EC 50杀伤KMS
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12BM细胞，和/或c)在存在表达CD16a(FcγRIIIa)的较高亲和力变体(158V)的自然杀伤细胞的情况下，所述抗体能够通过ADCC以约0.09ng/mL的EC 50杀伤RPMI
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8226细胞，和/或d)在存在表达CD16a(FcγRIIIa)的较低亲和力变体(158F)的自然杀伤细胞的情况下，所述抗体能够通过ADCC以约0.09ng/mL的EC 50杀伤RPMI
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8226细胞，和/或e)在存在表达CD16a(FcγRIIIa)的较高亲和力变体(158V)的自然杀伤细胞的情况下，所述抗体能够通过ADCC以约0.14ng/mL的EC 50杀伤MOLP
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8细胞，和/或f)在存在表达CD16a(FcγRIIIa)的较低亲和力变体(158F)的自然杀伤细胞的情况下，所述抗体能够通过ADCC以约0.28ng/mL的EC 50杀伤MOLP

【专利技术属性】
技术研发人员：B，
申请(专利权)人：赛诺菲，
类型：发明
国别省市：