一种依喜替康类似物的结晶形式及其制备方法技术

本公开涉及一种依喜替康类似物的结晶形式及其制备方法。具体而言，本公开涉及式I所示化合物的结晶形式及其制备方法。本公开的新晶型具备良好的理化性质，更有利于原料的存储与利用。利用。利用。利用。

【技术实现步骤摘要】
一种依喜替康类似物的结晶形式及其制备方法


[0001]本公开涉及一种依喜替康类似物的结晶形式及其制备方法，具体地涉及式I所示化合物的结晶形式及制备方法。

技术介绍

[0002]化疗依然是包括手术、放疗、以及靶向治疗法在内的最重要的抗癌手段之一。尽管高效细胞毒素的种类很多，但是肿瘤细胞和正常细胞之间差别很小，限制了这些抗肿瘤化合物由于毒副作用在临床上的广泛应用。而抗肿瘤单克隆抗体对于肿瘤细胞表面抗原的特异性，抗体药物已成为抗肿瘤治疗的前线药物，但单独使用抗体作为抗肿瘤药物时，疗效经常不尽人意。
[0003]抗体药物偶联物(antibody drug conjugate，ADC)将单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒素的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体药物偶联物能精准地结合肿瘤细胞并降低对正常细胞的影响(Mullard A,(2013)Nature Reviews Drug Discovery,12:329
–
332；DiJoseph JF,Armellino DC,(2004)Blood,103:1807
‑
1814)。
[0004]2000年第一个抗体药物偶联物Mylotarg(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)，惠氏制药有限公司)被美国FDA批准上市，用于治疗急性髓细胞白血病(Drugs of the Future(2000)25(7):686；US4970198；US 5079233；US 5585089；US 5606040；US 5693762；US 5739116；US 5767285；US 5773001)。
[0005]2011年8月，Adcetris(brentuximab vedotin，西雅图基因遗传公司)通过美国FDA快速审评通道，用于治疗霍奇金淋巴瘤以及复发性间变性大细胞淋巴瘤(Nat.Biotechnol(2003)21(7):778
‑
784；WO2004010957；WO2005001038；US7090843A；US7659241；WO2008025020)。是一种新型靶向ADC药物，能使药物直接作用于淋巴瘤细胞上的靶点CD30后发生内吞作用从而诱导肿瘤细胞的凋亡。
[0006]Mylotarg和Adcetris都是针对血液肿瘤进行靶向治疗，血液肿瘤和实体肿瘤相比组织结构相对简单。2013年2月，Kadcyla(ado
‑
trastuzumab emtansine，T
‑
DM1)获得美国FDA批准，用于治疗HER2阳性同时对曲妥珠单抗(Tratuzumab，商品名：Herceptin)和紫杉醇有抗药性的晚期或转移性乳腺癌患者(WO2005037992；US8088387)。Kadcyla是美国FDA批准的治疗实体肿瘤的第一个ADC药物。
[0007]用于抗体药物偶联物的具有细胞毒性的小分子有几类，其中有一类是喜树碱衍生物，它们通过抑制拓扑异构酶I而具有抗肿瘤作用。报道喜树碱衍生物依喜替康(化学名：(1S,9S)
‑1‑
氨基
‑9‑
乙基
‑5‑
氟
‑
2,3
‑
二氢
‑9‑
羟基
‑4‑
甲基
‑
1H,12H
‑
苯并[de]吡喃并[3
’
,4
’
:6,7]咪唑并[1,2
‑
b]喹啉
‑
10,13(9H,15H)
‑
二酮)应用于抗体偶联药物(ADC)的文献有WO2014057687；Clinical Cancer Research(2016)22(20)：5097
‑
5108；Cancer Sci(2016)107:1039
‑
1046。
[0008]WO2020063676涉及一系列新的配体
‑
药物偶联物，其中一类通式为(Pc
‑
L
‑
Y
‑
Dr)所示的配体
‑
药物偶联物具有良好的抗肿瘤活性，其结构如下所示：
[0009][0010]其中，Pc表示配体，n为1至10，可以为整数，也可以为小数。
[0011]另外，式I所示化合物可用于制备上述配体
‑
药物偶联物，式I所示化合物的结构如下所示：
[0012][0013]药用的活性成分及其中间体的晶型结构往往影响到该他们的化学稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶型结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定型的产品没有规则的晶型结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，析晶较细，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，改善上述产物的各方面性质是很有必要的，我们需要深入研究找到晶型纯度较高并且具备良好化学稳定的新晶型。

技术实现思路

[0014]本公开的目的在于提供一种式I所示化合物新的晶型，其具备良好的稳定性。
[0015]本公开一方面提供了一种式I所示化合物的A晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为6.626和7.572处有特征峰。
[0016][0017]在某些的实施方案中，本公开提供一种式I所示化合物的A晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱如图2、图4或图5所示。
[0018]本公开进一步提供一种制备式I所示化合物的A晶型的方法，所述方法包括：将式I
所示化合物与适量的溶剂混合，室温打浆，所述溶剂可以为二氯甲烷。
[0019]本公开一方面提供了一种式I所示化合物的B晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为9.607、11.064、13.240、14.446、16.255和20.379处有特征峰。
[0020]在某些的实施方案中，本公开提供一种式I所示化合物的B晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱如图3所示。
[0021]本公开进一步提供一种制备式I所示化合物的B晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物与适量的溶剂混合，室温打浆，所述溶剂可以为乙腈。
[0022]通过X
‑
射线粉末衍射图谱(XRPD)、差示扫描量热分析(DSC)对本公开所得到晶型进行结构测定、晶型研究。
[0023]本公开中晶型的析晶方法是常规的，例如挥发析晶、降温析晶或室温下析晶。
[0024]本公开晶型制备方法中所用的起始原料可以是任意形式的式I所示化合物，具体形式包括但不限于：无定形、任意晶型、水合物、溶剂合物等。
[0025]本公开还提供了一种式本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物的A晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为6.626和7.572处有特征峰，2.根据权利要求1所述的式I所示化合物的A晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱如图2、图4或图5所示。3.一种式I所示化合物的B晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱在2θ角为9.607、11.064、13.240、14.446、16.255和20.379处有特征峰。4.根据权利要求3所述的式I所示化合物的B晶型，其X
‑
射线粉末衍射图谱如图3所示。5.根据权利要求1
‑
4任意一项所述的式I所示化合物的晶型，其中所述2θ角的误差范围为
±
0.2。6.一种制备如权利要求1
‑
2任意一项所述的式I所示化合物的A晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物与适量的溶剂混合，室温打浆，所述溶剂为二氯甲烷。7.一种制备如权利要求3
‑
4任意一项所述的式I所示化合物的B晶型的方法，所述方法包括：将式I所示化合物与适量的溶剂混合，室温打浆，所述溶剂为乙腈...

【专利技术属性】
技术研发人员：邵成，尤凌峰，冯君，贺峰，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：