维生素D类似物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用制造技术

本发明专利技术涉及维生素D类似物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用。具体地，本发明专利技术提供了一种通式1的化合物或其药学上可接受的盐，及其用于治疗或预防病毒性肝炎的应用。优选地，所述病毒性肝炎为乙型肝炎。本发明专利技术还提供了用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物，其包含通式1的化合物或其药学上可接受的盐、任选的一种或多种另外的治疗剂或预防剂，以及药学上可接受的载体。受的载体。受的载体。受的载体。

【技术实现步骤摘要】
维生素D类似物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用
[0001]本申请要求享有于2021年1月10日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110027380.8，名称为“维生素D类似物用于治疗或预防病毒性肝炎的应用”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。


[0002]本专利技术涉及抗病毒药物
，具体地，涉及一种用于治疗或预防病毒性肝炎的药物组合物及其应用。

技术介绍

[0003]人乙型肝炎病毒(HBV)感染是世界范围内的重要公共健康问题。急性乙肝病毒感染后，仍有8％左右发展为慢性乙型肝炎感染，持续性HBV感染将导致肝硬化，甚至肝癌。尽管随着乙肝疫苗的大范围普及，新乙肝感染率得到有效控制，但乙肝病毒携带者人口基数大，防治乙肝成为公共健康问题的重中之重。乙肝传播途径主要通过垂直传播与水平传播。垂直传播是指母婴传播；水平传播主要通过血液和体液传播。
[0004]乙型肝炎的治疗也是一个长期的过程，治疗目标就是最大限度地抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维素化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞性肝癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。
[0005]目前市场上有很多乙型肝炎治疗药物，主要通过使用干扰素或者核苷类似物进行抗病毒治疗。对于干扰素而言，重组DNA白细胞干扰素(IFN
‑
α)可抑制HBV的复制。但是干扰素在治疗乙肝时，往往伴随着较强的不良反应，包括骨髓抑制，影响甲状腺功能和抑郁等。
[0006]核苷类似物主要通过抑制HBV复制过程中的逆转录酶活性从而抑制HBV产生，临床可用药物包括以下类别：拉米夫定、泛昔洛韦、如阿昔洛韦、阿德福韦、恩替卡韦、替诺福韦、膦甲酸钠等，这些药物均有一定抑制HBV效果。
[0007]这些逆转录酶抑制剂虽然可以有效降低HBV DNA水平，使患者控制乙肝病毒水平，但是由于其作用靶点为RNA逆转录为DNA的过程，对于HBV cccDNA和HBsAg的清除无直接作用。因此核苷类似物单药治疗发生HBsAg血清学转化的概率极低，并不能真正治愈乙肝，患者需要长期甚至终身服用药物。
[0008]在长期服用上述药物的条件下，所产生的耐药性、巨额的医药费用、药物严重的副作用等问题对于乙肝病人来说是沉重的负担。关键是，目前仍然没有一种药物能够完全清除病毒达到功能性治愈乙肝。因此，本领域迫切需要提供一种新的治疗乙型肝炎、能够清除HBsAg、HBeAg达到功能性治愈的药物。

技术实现思路

[0009]本专利技术通过人工智能系统，基于多个乙肝治疗靶点和大数据分析，筛选出了具有乙肝治疗效果的通式1的化合物，进一步通过生物学实验的验证，获得了具有清除HBsAg和HBeAg效果的通式1的化合物，有望功能性治愈乙肝，清除乙肝病毒。
[0010]在一个实施方式中，本专利技术提供了通式1的化合物，其衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途：
[0011][0012]其中，R1和R2为氢、羟基、C1‑
C
10
烷氧基或C1‑
10
烷酰氧基；R3为氢或任选羟基取代的C1‑
C
10
烷氧基；R4和R5各自为H或与其相连的R2处的碳原子一起构成碳碳双键；
[0013]R选自C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C1‑
C
10
烷氧基、羟基和/或卤素取代的C1‑
C
10
烷基、羟基和/或卤素取代的C1‑
C
10
烷氧基、羟基和/或卤素取代的C2‑
C
10
烯基、羟基和/或卤素取代的C2‑
C
10
炔基和C1‑
10
烷酰氧基。
[0014]在一个实施方式中，所述R选自具有如下通式1
‑
1的部分：
[0015]通式1
‑1[0016][0017]其中，*表示与相邻原子的连接位点，R1表示氢或羟基，R2和R3各自选自任选卤素取代的C1‑
C5烷基，或它们一起表示
‑
(CH2)
m
‑
环状部分，其中m是2至5的整数，R4选自氢、羟基或C1‑
C5烷基，R5选自氢或C1‑
C5烷基，R6和R7各自选自氢、羟基或C1‑
C5烷基，或R6和R7连同其各自连接的碳一起形成碳
‑
碳双键或碳碳叁键，其中n为1至5的整数。
[0018]通式1
‑
1的基团进一步可选自如下式a至式d：
[0019][0020]在一个优选的实施方式中，所述通式1的化合物选自下列化合物：
[0021][0022][0023]优选化合物9(帕立骨化醇，HD009)、化合物18(阿法骨化醇，HD125)和化合物3(骨化二醇，HD135)：
[0024][0025]根据本专利技术的另一实施方案，本专利技术还提供一种所述通式1的化合物或其药学上可接受的盐的衍生物，所述衍生物为氘代化合物或其他同位素标记化合物，优选为氘代化合物。
[0026]在一个优选的实施方式中，其中所述通式1的衍生物为其氘代化合物或其他同位素标记，优选为氘代化合物。例如化合物9
‑
2。
[0027][0028]在一个优选的实施方式中，本专利技术提供了式1的化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于降低或清除HBsAg和/或HBeAg的药物中的用途。
[0029]所述药学上可接受的盐包括但不限于：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2
‑
羟基乙烷磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2
‑
萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、钠盐、钙盐、钾盐、铵盐、四乙铵盐、甲铵盐、二甲铵盐和乙醇胺盐。
[0030]在另一个优选的实施方式中，所述化合物被氘取代或其他同位素标记。其中，氘取代的化合物能够在保持原化合物的活性的同时，提高该化合物的半衰期。
[0031]在一个优选的实施方式中，所述病毒性肝炎为乙型肝炎或丁型肝炎。
[0032]在一个优选的实施方式中，所述药物能够降低乙型肝炎病毒(HBV)载量、HBsAg和/或HBeAg水平。特别地，所述药物能够降低HBsAg和/或HBeAg水平。
[0033]本专利技术还提供了上述式1的化合物、其衍生物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种另外的治疗剂或预防剂在制备用于降低或清除HBsAg和/或HB本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.通式1所示的化合物，其衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防病毒性肝炎的药物中的用途，其中，R1和R2为氢、羟基、C1‑
C
10
烷氧基或C1‑
10
烷酰氧基；R3为氢或任选羟基取代的烷氧基；R4和R5各自为H或与其相连的R2处的碳原子一起构成碳碳双键；R选自C1‑
C
10
烷基、C2‑
C
10
烯基、C2‑
C
10
炔基、C1‑
C
10
烷氧基、羟基和/或卤素取代的C1‑
C
10
烷基、羟基和/或卤素取代的C1‑
C
10
烷氧基、羟基和/或卤素取代的C2‑
C
10
烯基、羟基和/或卤素取代的C2‑
C
10
炔基和C1‑
10
烷酰氧基。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述R具有如下通式1
‑
1所示的结构：通式1
‑
1其中，*表示与相邻原子的连接位点，R1表示氢或羟基，R2和R3各自选自任选卤素取代的C1‑
C5烷基，或它们一起表示
‑
(CH2)
m
‑
环状部分，其中m是2至5的整数，R4选自氢、羟基或C1‑
C5烷基，R5选自氢或C1‑
C5烷基，R6和R7各自选自氢、羟基或C1‑
C5烷基，或R6和R7连同其各自连接的碳一起形成碳
‑
碳双键或叁键，其中n为1至5的整数。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述通式1所示的化合物选自下列化合物，
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李瑛颖，陈明键，仇思念，
申请(专利权)人：中以海德人工智能药物研发股份有限公司，
类型：发明
国别省市：