一种依匹斯汀的新型制备方法技术

本发明专利技术涉及一种合成抗组胺医药品依匹斯汀的新型制备方法。根据本发明专利技术的合成依匹斯汀的新型制备方法，与现有的依匹斯汀制备方法相比，合成步骤少，并且是一种安全的合成方法，因此，有望可以使用上述制备方法低廉地合成抗组胺医药品依匹斯汀，并供应市场。并供应市场。并供应市场。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】一种依匹斯汀的新型制备方法


[0001]本专利技术涉及一种合成抗组胺医药品依匹斯汀的新的制备方法。
[0002]本专利技术是在韩国安山市的支持下，根据课题号201800000000361形成的，上述课题的研究管理专门机构为“韩国生产技术研究院”，研究项目名称为“安山市强小企业支持育成项目”，研究课题名称为“盐酸依匹斯汀的新型合成方法的开发及大量生产”，研究周期为“2016.10.01.
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2018.12.31”。
[0003]本专利技术是在韩国教育部的支持下，根据课题号20170000002998形成的，上述课题的研究管理专门机构为“韩国研究财团”，研究项目名称为“个人基础研究(教育部)”，研究课题名称为“内质网应激调节物质研究”，研究周期为“2017.11.01.
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2018.10.31”。
[0004]本专利申请主张2019年8月6日向韩国专利局提交的第10
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2019
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0095561号韩国专利申请的优先权，上述专利申请的公开内容通过引用并入本文说明书。

技术介绍

[0005]由于环境污染的结果，作为对每年都在增加的过敏疾病患者的治疗剂的抗组胺医药品的一种，第二代抗组胺医药品依匹斯汀与第一代抗组胺医药品相比，对中枢神经的作用程度得到了很大的改善，其为嗜睡现象得到大幅改善的医药品。在韩国，销售额呈每年都在增加的趋势，出口需求也非常高。已知的合成方法存在合成步骤长，使用爆炸性和毒性高的试剂的缺点。该合成方法是一种改善上述缺点，使用毒性低的试剂，通过短合成步骤合成依匹斯汀盐酸盐的方法。
[0006]对于已知的盐酸依匹斯汀的合成方法，有美利坚合众国专利(美利坚合众国注册专利第4313931号)以使用光气(Phosgene)和氢化铝锂(LiAlH4)作为核心反应；欧洲专利(欧洲注册专利第0496306A1号)以使用钯/碳(Pd/C)试剂和肼(hydrazine)试剂作为核心反应；最近韩国专利(韩国注册专利第10
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1576620号)介绍了用环丙胺(cyclopropylamine)引入胺基，并使用硼氢化钠(NaBH4)试剂还原亚胺基的制法等。此外，韩国专利(韩国注册专利第10
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1859516号)描述了一种2
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苄基苯胺的制备方法，2
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苄基苯胺在已知合成方法中作为共同使用的合成起始原料。
[0007]对于美利坚合众国注册专利第4313931号而言，如[反应式1]所示，使用如光气(Phosgene)的剧毒物质，并且使用如氢化铝锂(LiAlH4)的爆炸性很强的物质，因此，工艺上非常不利。
[0008][反应式1][0009][0010]对于欧洲注册专利第0496306A1号而言，如[反应式2]所示，利用钯/碳(Pd/C)试剂在50气压和140℃下，使用氢反应和有毒性的肼(hydrazine)试剂。
[0011][反应式2][0012][0013]对于韩国注册专利第10
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1576620号而言，如[反应式3]所示，虽然具有使用非常低廉且无毒性的环丙胺(cyclopropylamine)，并使用低廉的还原剂硼氢化钠(NaBH4)试剂，以及不使用毒性强的试剂的优点，但与本技术相比，具有合成步骤长，且将需要特殊设备的溴酸盐作为中间体的缺点。
[0014]
技术实现思路

[0015]专利技术所要解决的问题
[0016]本专利技术是为解决上述问题而提出的，本专利技术人为寻找一种可以低廉合成并供应能够应对过敏患者的第二代抗组胺医药品依匹斯汀的合成方法而进行研究，结果，专利技术了一种依匹斯汀盐酸盐的新的合成方法，基于此，完成了本专利技术。
[0017]因此，本专利技术的目的在于，提供一种依匹斯汀的新型合成方法。
[0018]但本专利技术要解决的技术问题不限于上述问题，本领域技术人员通过以下描述将清楚地理解其他未提及的问题。
[0019]用于解决问题的方案
[0020]为了达到上述目的，
[0021]本专利技术提供一种依匹斯汀的制备方法，其包括：第一步骤，将以下化学式1的化合物与氨基氰进行反应，得到以下化学式2的化合物；及第二步骤，将以下化学式2的化合物进行还原，得到以下化学式3的化合物。
[0022][化学式1][0023][0024][化学式2][0025][0026][化学式3][0027][0028]在上述化学式3中，A不存在或指药学上可接受的酸加成盐。
[0029]在本专利技术的一个具体例中，将本专利技术的化学式1的化合物与氨基氰进行反应，得到以下化学式2的化合物的第一步骤，可在添加有碱的溶剂相中进行。
[0030]这里，“碱类”是指在水溶液中放出氢氧根离子或吸收氢离子的物质的性质。也俗称碱(alkali)，作为与酸相对应的物质，相互引起中和反应形成盐和水。作为强碱，有氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、氢氧化钙(Ca(OH)2)等，作为弱碱，有氨水(NH4OH)、氢氧化镁(Mg(OH)2)，但不限于此。
[0031]根据本专利技术，步骤1反应中的溶剂可以是极性非质子溶剂，更具体地，可以是二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯乙烷、二甲基一氧化硫、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、二甲基乙酰胺、N
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甲基吡咯烷酮中的任意一种，但不限于此。
[0032]在本专利技术的一个具体例中，
[0033]将专利技术的化学式2的化合物制备成化学式3的化合物的第二步骤，可在氢气下，酸和/或催化剂存在下，在溶剂相中进行。
[0034]这里，“酸”是指溶解在水中时电离并释放氢离子的物质。作为与碱相对应的物质，相互引起中和反应形成盐和水。此外，还与离子化倾向比氢更高的金属反应生成氢气。代表性酸中，作为强酸有盐酸(HCl)、硫酸(H2SO4)、硝酸(HNO3)等，弱酸有乙酸(CH3COOH)、碳酸(H2CO3)等。
[0035]这里，“催化剂”是指在反应过程中不被消耗而改变反应速率的物质。即使少量也可以影响反应速率，一般来说，在催化剂存在的情况下，反应进行得更快，这是因为在催化剂存在的情况下，需要较少的活化能。催化剂有贵金属催化剂(Pt、Pb、Ir、Rh等)、金属催化剂(Fe、Ni、Co)、金属氧化物催化剂(MgO、TiO2等)、复合氧化物催化剂(Fe2O3‑
MoO3)、固体酸催化剂(沸石、杂多酸)、无机酸催化剂(HF、H2SO4、H3PO4等)、离子交换树脂催化剂等。此外，上述催化剂可以为负载在碳上的状态。
[0036]相对于1当量的化学式1的化合物，上述第一步骤中的氨基氰为2至5当量，例如，可以使用2至3当量、2至4当量、2至5当量、3至5当量或上述范围内的任意区间，或2、3、4、5当量，但不限于此。
[0037]在本专利技术的一个具体例中，步骤1的反应温度为室温至200℃，例如，可以为室温至50℃、室温至90℃、室温至120℃、室温至160℃、室温至200℃、50℃至90本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种依匹斯汀的制备方法，其包括：第一步骤，将以下化学式1的化合物与氨基氰进行反应，得到以下化学式2的化合物；及第二步骤，将以下化学式2的化合物进行还原，得到以下化学式3的化合物：[化学式1][化学式2][化学式3]在上述化学式3中，A不存在或指药学上可接受的酸加成盐。2.根据权利要求1所述的依匹斯汀的制备方法，其中，将所述化学式1的化合物与氨基氰进行反应，得到所述化学式2的化合物的第一步骤，在添加有碱的溶剂相中进行。3.根据权利要求1所述的依匹斯汀的制备方法，其中，将所述化学式2的化合物还原获得化学式3的化合物的第二步骤是在氢气下且酸和/或催化剂存在下，在溶剂相中进行的。4.根据权利要求1所述的依匹斯汀的制备方法，其中，相对于1当量的化学式1的化合物，使用2至5当量的所述第一步骤中的氨基氰。5.根据权利要求4所述的依匹斯汀的制备方法，其中，相对于1当量的化学式1的化合物，使用2至3当量的所述第一步骤中的氨基氰。6.根据权利要求1所述的依匹斯汀的制备方法，其中，所述第一步骤中的反应温度为室温至200℃。7.根据权利要求6所述的依匹斯汀的制备方法，其中，所述第一步骤中的反应温度使用加热、微波中的任意一种而实现。8.根据权利要求1所述的依匹斯汀的制备方法，其中，所述第一步骤中的反应时间为20分钟至24小时。9.根据权利要求1所述的依匹斯汀的制备方法，其中，所述第一步骤中的溶剂为极性非质子溶剂。10.根据权利要求9所述的依匹斯汀的...

【专利技术属性】
技术研发人员：南泰圭，朴商元，李翔烈，姜汉额，
申请(专利权)人：汉阳大学校ERICA产学协力团，
类型：发明
国别省市：