一种酮咯酸或其盐的相关杂质的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种酮咯酸或其盐的相关物质的制备方法，包括如下步骤：以酮咯酸或酮咯酸盐为起始原料，在有机溶剂中加入金属催化剂，反应完后过滤掉剩余的金属催化剂，经结晶得到6,7

【技术实现步骤摘要】
一种酮咯酸或其盐的相关杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及酮咯酸或其盐的相关杂质的制备方法。

技术介绍

[0002]酮咯酸氨丁三醇是一种非甾体类抗炎药，能抑制前列腺素生物合成，具有镇痛作用，无镇静或抗焦虑作用，因此广泛应用于围术期镇痛。为控制器产品质量美国药典(USP)43版、欧洲药典(EP)10.0版均收载了其质量标准。
[0003]在对产品质量研究的考察过程中发现，各国药典收录数个有关物质，包括(1RS)
‑5‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯里嗪
‑1‑
醇(EP10.0版杂质A)、6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯里嗪
‑3‑
基(苯基)甲酮(EP10.0版杂质I)、5
‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢吡咯嗪
‑1‑
酮(EP10.0版杂质B)，有必要对相关杂质进行控制，相关杂质对照品较难获取，严重影响了对酮咯酸氨丁三醇有关杂质的研究和检测。
[0004]目前国内外鲜有报道(1RS)
‑5‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯里嗪
‑1‑
醇(EP10.0版杂质A)、6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯里嗪
‑3‑
基(苯基)甲酮(EP10.0版杂质I)、5
‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢吡咯嗪
‑1‑
酮(EP10.0版杂质B)的制备方法。国外有通过在酮咯酸氨丁三醇中加入高锰酸钾，并在碱性溶剂下形成(1RS)
‑5‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯里嗪
‑1‑
醇(EP10.0版杂质A)，但其回收率不高，此外还需要过柱分离，反应过程繁琐。另外，国外也有在酮咯酸中加入极性溶剂、三氯化铁，在氧气氛围反应，并经过多步反应得到5
‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢吡咯嗪
‑1‑
酮(EP10.0版杂质B)，该方法需要控制无水条件下反应，选择性交叉，副产物繁多，反应处理过程繁琐，产物收率纯度低，成本高。

技术实现思路

[0005]本专利技术实施例提供一种酮咯酸或其盐的相关杂质的制备方法，具体涉及(1RS)
‑5‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯嗪
‑1‑
醇(EP10.0版杂质A)、6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯里嗪
‑3‑
基(苯基)甲酮(EP10.0版杂质I)、5
‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢吡咯嗪
‑1‑
酮(EP10.0版杂质B)的制备方法，旨在高效、简便地获取高纯度杂质对照品以供开展酮咯酸氨丁三醇有关杂质的研究和检测。
[0006]本专利技术采用的技术方案包括如下步骤：
[0007](1)以酮咯酸或酮咯酸盐为起始原料，在有机溶剂中加入金属催化剂，反应完过滤掉剩余的金属催化剂，经过结晶得到6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯里嗪
‑3‑
基(苯基)甲酮；
[0008](2)将6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯里嗪
‑3‑
基(苯基)甲酮用溶剂溶解，在经氧化剂氧化，再经过结晶得到5
‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢吡咯嗪
‑1‑
酮；
[0009](3)将5
‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢吡咯嗪
‑1‑
酮加入极性溶剂，用还原剂还原后，经过结晶得到(1RS)
‑5‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯嗪
‑1‑
醇。
[0010]优选地，所述金属催化剂为铜粉或铁粉，更优选铜粉。相较于其他金属催化剂，加入铜粉或铁粉能提高选择性、减少副产物，使6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯里嗪
‑3‑
基(苯基)甲酮的收
率大幅提高。
[0011]优选地，金属催化过程中的温度为90～180℃，反应时间为4～18h。进一步的，金属催化过程中的温度选择120℃
‑
150℃，在此温度下，金属催化剂的催化效率更高。
[0012]优选地，步骤(2)中，在30～95℃的条件下经氧化剂氧化，反应时间为0.5～6h。进一步的，在70～80℃的条件下经氧化剂氧化，在此温度下，氧化反应更加完全。
[0013]优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂为甲苯、对二甲苯、N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、丁醇中的一种或任意多种的混合物。优选N
‑
甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、丁醇，使用高沸点强极性有机溶剂，例如，使用二甲基甲酰胺、乙二醇等能使收率显著提高。
[0014]优选地，步骤(1)中，所述酮咯酸盐为酮咯酸氨丁三醇盐、酮咯酸三乙胺盐、酮咯酸二异丙胺盐、酮咯酸铵盐、酮咯酸钠盐、酮咯酸钾盐中的一种或任意多种的混合物。
[0015]优选地，步骤(2)中，氧化剂可为过氧化氢、硝酸、高锰酸钾、硝酸铈铵、重铬酸钾、三氧化铬中的一种或任意多种的混合物；6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯嗪
‑3‑
基(苯基)与氧化剂的摩尔比为1:1～1:10。
[0016]优选地，步骤(3)中，所述还原剂为氢化锂铝、硼氢化钠、异丙醇铝中的一种或任意多种的混合物；5
‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢吡咯嗪
‑1‑
酮与还原剂的摩尔比为1:0.8～1:4.0；还原反应时间为1～6h，反应温度为
‑
20～80℃。优选的，还原剂的当量，选取0.8～1.0，超过该当量将大大影响收率。
[0017]本专利技术某些实施方式中，前述步骤(2)反应体系中，还可加入醋酸，能够促进本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种酮咯酸或其盐的相关杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)以酮咯酸或酮咯酸盐为起始原料，在有机溶剂中加入金属催化剂，反应完后过滤掉剩余的金属催化剂，经结晶得到6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯里嗪
‑3‑
基(苯基)甲酮；(2)将6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
吡咯里嗪
‑3‑
基(苯基)甲酮用溶剂溶解，在经氧化剂氧化，再经结晶得到5
‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢吡咯嗪
‑1‑
酮；(3)将5
‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢吡咯嗪
‑1‑
酮加入极性溶剂，用还原剂还原后，经结晶得到(1RS)
‑5‑
苯甲酰基
‑
2,3
‑
二氢
‑
1H
‑
吡咯嗪
‑1‑
醇。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述金属催化剂为铜粉或铁粉。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，金属催化过程中的温度为90～180℃，反应时间为4～18h。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，金属催化过程中的温度为120℃
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：冯建科，何勇，侯正波，张皓文，沈建辛，
申请(专利权)人：四川仁安药业有限责任公司，
类型：发明
国别省市：