吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪衍生物及其盐和在制备抗癌药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一类吡唑并[1,5

【技术实现步骤摘要】
吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物及其盐和在制备抗癌药物中的应用


[0001]本专利技术属于抗癌药物
，具体涉及一类新型的吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物及其盐，以及它们在制备抗癌药物中的用途。

技术介绍

[0002]据全球最新报告，癌症发病率排名第一的是肺癌，而肺癌患者中约80％～85％归类到非小细胞肺癌(non
‑
small cell lung cancer，NSCLC)。过去对于NSCLC治疗方法有手术治疗、放射治疗、化学治疗等。这些治疗方法在杀死癌细胞的同时，还对患者的身体有着不可逆的伤害。随着社会和科学的发展，癌症治疗手段不断改进，由对细胞的毒性攻击治疗已发展到针对癌细胞的靶向治疗，使药物的毒副作用大为降低，疗效明显提高。靶向治疗药物进入体内后能特异地与致癌靶点相结合而发挥作用，使癌细胞特异性死亡，而不会波及癌周围的正常组织细胞。这一方法成为癌治疗研究中的热点。在众多的癌靶标中，表皮生长因子受体(Epidermal growth factor receptor，EGFR)酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK)是目前效果明显且前景广阔的癌症治疗靶点之一。
[0003]EGFR TK的过度表达和异常活化，使得细胞过度繁殖，导致癌症的发生。抑制EGFR TK的活性，可阻断癌细胞增殖的信号转导通路，使癌细胞凋亡。因此，一系列的EGFR TK抑制剂被发现，并被用于癌症的治疗，且取得了良好的疗效。这些EGFR TK抑制剂可竞争性抑制三磷酸腺苷(ATP)与酪氨酸激酶结合，抑制酪氨酸激酶的活性，达到抑制癌细胞增殖的作用。目前已经上市且疗效比较好的小分子酪氨酸激酶抑制剂有吉非替尼(Gefitinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、奥斯替尼(Osimertinib)和罗西替尼(Rociletinib)等药物，虽然这些药物在治疗癌症的过程中起到了良好的作用，但长时间使用会产生不同程度的耐药性，使得药效降低。因此，发现新的低毒、高效的癌症治疗药物，仍非常必要。

技术实现思路

[0004]本专利技术所要解决的技术问题在于提供一类新的具有抗癌活性的吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物及其盐，以及这些化合物在制备抗癌药物中的用途。
[0005]解决上述技术问题所提供的吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪类化合物的结构式如下所示：
[0006][0007]式中R'为苯并噻吩
‑3‑
基、1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基中任意一种；R为
‑
NHCH2CH2R”、二乙氨基乙氧基、N,N,N'
‑
三甲基乙二氨基、4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪基、哌嗪基、二乙氨基、4
‑
甲基
哌嗪基、4
‑
丙烯酰基哌嗪基、中任意一种，其中R”为二乙氨基、吗啉基、4
‑
甲基哌嗪基、吡咯烷基中任意一种，R1为丙烯酰氨基、4
‑
(二甲氨基)丁
‑2‑
烯酰氨基、N
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基亚氨基中任意一种；R2为连接于苯环任意位置的取代基，R2选自氟、甲氧基、二甲氨基、吗啉基、二乙氨基、硫代吗啉基、4
‑
甲基哌嗪基、N,N,N'
‑
三甲基乙二氨基中任意一种或两种，n为1或2。
[0008]上述的吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物的盐为吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物分别与盐酸、硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、马来酸、富马酸、甲酸、乙酸和苯甲酸形成的盐。所述盐优选吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物与对甲基苯磺酸反应生成的吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物的对甲基苯磺酸盐。
[0009]上述的吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物及其盐进一步优选化合物1～36中的任意一种，化合物1：2
‑
(2
‑
二乙氨基乙氨基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪；化合物2：2
‑
(2
‑
吗啉基乙氨基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪；化合物3：2
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪基)乙氨基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪；化合物4：2
‑
(4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪；化合物5：2
‑
(4
‑
甲基哌嗪基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪；化合物6：2
‑
哌嗪基
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪；化合物7：2
‑
(4
‑
丙烯酰基哌嗪基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪；化合物8：2
‑
(4
‑
甲基哌嗪基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪对甲基苯磺酸盐；化合物9：2
‑
(2
‑
吡咯烷基乙氨基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪；化合物10：2
‑
(2
‑
二乙氨基乙氧基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪；化合物11：2
‑
(2
‑
二乙氨基乙氨基)
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪；化合物12：2
‑
(2
‑
吗啉基乙氨基)
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物及其盐，其特征在于该衍生物的结构式如下：式中R'为苯并噻吩
‑3‑
基、1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基中任意一种；R为
‑
NHCH2CH2R”、二乙氨基乙氧基、N,N,N'
‑
三甲基乙二氨基、4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪基、哌嗪基、二乙氨基、4
‑
甲基哌嗪基、4
‑
丙烯酰基哌嗪基、中任意一种，其中R”为二乙氨基、吗啉基、4
‑
甲基哌嗪基、吡咯烷基中任意一种，R1为丙烯酰氨基、4
‑
(二甲氨基)丁
‑2‑
烯酰氨基、N
‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基亚氨基中任意一种；R2为连接于苯环任意位置的取代基，R2选自氟、甲氧基、二甲氨基、吗啉基、二乙氨基、硫代吗啉基、4
‑
甲基哌嗪基、N,N,N'
‑
三甲基乙二氨基中任意一种或两种，n为1或2。2.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物及其盐，其特征在于：所述的盐为吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物分别与盐酸、硫酸、磷酸、对甲基苯磺酸、马来酸、富马酸、甲酸、乙酸和苯甲酸形成的盐。3.根据权利要求2所述的吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物及其盐，其特征在于：所述的盐为吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物与对甲基苯磺酸形成的盐。4.根据权利要求1所述的吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪衍生物，其特征在于该衍生物为下列化合物1～36中任意一种：化合物1：2
‑
(2
‑
二乙氨基乙氨基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物2：2
‑
(2
‑
吗啉基乙氨基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物3：2
‑
(2
‑
(4
‑
甲基哌嗪基)乙氨基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪
化合物4：2
‑
(4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物5：2
‑
(4
‑
甲基哌嗪基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物6：2
‑
哌嗪基
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物7：2
‑
(4
‑
丙烯酰基哌嗪基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物8：2
‑
(4
‑
甲基哌嗪基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪对甲基苯磺酸盐
化合物9：2
‑
(2
‑
吡咯烷基乙氨基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物10：2
‑
(2
‑
二乙氨基乙氧基)
‑4‑
(苯并噻吩
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物11：2
‑
(2
‑
二乙氨基乙氨基)
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物12：2
‑
(2
‑
吗啉基乙氨基)
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物13：2
‑
(4
‑
(2
‑
甲氧基乙基)哌嗪基)
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪
化合物14：2
‑
(4
‑
甲基哌嗪基)
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物15：2
‑
哌嗪基
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物16：2
‑
(4
‑
丙烯酰基哌嗪基)
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物17：2
‑
(2
‑
吡咯烷基乙氨基)
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪化合物18：2
‑
二乙氨基
‑4‑
(1
‑
甲基吲哚
‑3‑
基)吡唑并[1,5
‑
a][1,3,5]三嗪
化合物19：2
‑
(N,N,N'
‑
三甲基乙二氨基)
‑4‑
(1
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宝林，席玮玮，张娅玲，王伟，苗筱婉，闫潇玉，王子涵，
申请(专利权)人：陕西师范大学，
类型：发明
国别省市：