一种3,6-二氢吡咯并[3,2-e]吲哚-2-甲酸甲酯的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种3,6

【技术实现步骤摘要】
一种3,6
‑
二氢吡咯并[3,2
‑
e]吲哚
‑2‑
甲酸甲酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种酯的制备方法，尤其涉及一种3,6
‑
二氢吡咯并[3,2
‑
e]吲哚
‑2‑
甲酸甲酯的制备方法，属于化合物制备


技术介绍

[0002]流动反应器(flow)、微反应器(micro)或中级反应器(meso)都是为了增强化学反应的连续性能而命名的装置。由于人们越对传统的釜式反应中反应体积及容器的限制越发感到不满，因此，连续流技术在这一背景下应运而生。这项技术可以根据具体反应过程和目标，对反应器尺寸及其性能进行很好的优化调整。该技术的关键在于反应系统在满足所需性能的同时要使得其体积尽量小。流动化技术表现出了广泛的使用性能，既可以满足于小试规模下对反应基本调试的需求，也可以满足大规模的工业化生产。因此不管是工艺项目中研发阶段还是生产实施阶段，用户都能够充分感受到连续流技术区别于釜式反应所带来的切切实实的优势和好处。
[0003]现有的吲哚环的合成方法包括：
[0004]2‑
叠氮基
‑3‑
芳基丙烯酸酯环合合成2
‑
羧酸吲哚衍生物：通过叠氮基乙酸酯与芳香醛缩合可以得到2
‑
叠氮基
‑3‑
芳基丙烯酸酯，其加热环合生成吲哚2
‑
羧酸酯衍生物，一般而言只有富电子的芳环(带推电子苯环，呋喃，噻吩，吡咯)可通过该方法环合。
[0005]Bartoli吲哚合成反应：由邻取代的硝基苯(或亚硝基苯)和烯基格氏试剂制备7
‑
取代吲哚的反应
[0006]Batcho
–
Leimgruber吲哚合成反应：邻硝基甲苯类化合物和甲酰胺缩醛(如DMFDMA)缩合得到trans
‑
β
‑
二烷基胺基
‑2‑
硝基苯乙烯，接着还原得到吲哚类化合物的反应。
[0007]Cadogan
–
Sundberg吲哚合成：邻硝基苯乙烯或邻硝基芪类化合物和亚磷酸三酯或三烷基膦反应生成氮宾，接着环化生成吲哚的反应。Sundberg吲哚合成反应则是邻叠氮基苯乙烯通过氮宾中间体合成吲哚的反应。
[0008]Fischer吲哚合成反应：苯腙在酸催化下加热重排消除一分子氨得到2
‑
取代或3
‑
取代吲哚衍生物的反应。在实际操作中，常可以用醛或酮与等当量的苯肼在酸中加热回流得到苯腙，其在酸催化下立即进行重排、消除氨而得到吲哚化合物。常用的催化剂有氯化锌、三氟化硼、多聚磷酸，AcOH，HCl,三氟乙酸等。
[0009]其中2
‑
叠氮基
‑3‑
芳基丙烯酸酯环合合成2
‑
羧酸吲哚衍生物的方法具有原料便宜，操作简便等特点。但由于其用到叠氮乙酸乙酯当量数较多，反应放出氮气剧烈，有喷料与爆炸的危险性。
[0010]WO2008103693A2公开的3,6
‑
二氢吡咯并[3,2
‑
e]吲哚
‑2‑
甲酸甲酯合成路线采用了2
‑
叠氮基
‑3‑
芳基丙烯酸酯环合合成2
‑
羧酸吲哚衍生物的方法，其中第一步用了10当量的叠氮乙酸乙酯和8当量的甲醇钠以及
‑
25℃的低温。其中危险物料叠氮乙酸乙酯用量太大，低温操作繁琐。第二步将全部物料溶于二甲苯直接升温的方法。反应产气剧烈，有相当
的喷料甚至是爆炸的危险。

技术实现思路

[0011]为了解决上述技术问题，本专利技术的目的在于提供一种危险性低，操作方便，有利于工业化生产的3,6
‑
二氢吡咯并[3,2
‑
e]吲哚
‑2‑
甲酸甲酯的制备方法。
[0012]为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种3,6
‑
二氢吡咯并[3,2
‑
e]吲哚
‑2‑
甲酸甲酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0013]一种3,6
‑
二氢吡咯并[3,2
‑
e]吲哚
‑2‑
甲酸甲酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
[0014]将4
‑
醛基吲哚与叠氮乙酸乙酯溶解于甲醇中，通过泵1进料到模块1中，将甲醇钠甲醇溶液通过泵2进料到模块1中，控制反应温度为20
‑
30℃；末端流出的物料倒入冰水中，通过过滤，水洗，乙醇打浆得到2
‑
叠氮基
‑3‑
(4
‑
吲哚基)丙烯酸甲酯；
[0015]将2
‑
叠氮基
‑3‑
(4
‑
吲哚基)丙烯酸甲酯溶于二甲苯，通入预先加热到140
‑
150℃的模块1中；末端流出的物料通过气液分离罐分离出液体，通过冷却析晶，过滤，正庚烷打浆得到所述3,6
‑
二氢吡咯并[3,2
‑
e]吲哚
‑2‑
甲酸甲酯。
[0016][0017]在本专利技术的一具体实施方式中，4
‑
醛基吲哚与叠氮乙酸乙酯的混合当量比为1eq：1
‑
2eq。
[0018]在本专利技术的一具体实施方式中，甲醇钠甲醇溶液的质量浓度为15％
‑
30％wt。
[0019]在本专利技术的一具体实施方式中，甲醇钠甲醇溶液的流速与叠氮乙酸乙酯的流速相同。其中，甲醇钠甲醇溶液的流速为15ml/min
‑
25ml/min(比如20ml/min)。叠氮乙酸乙酯的流速为15ml/min
‑
25ml/min(比如20ml/min)。
[0020]在本专利技术的一具体实施方式中，2
‑
叠氮基
‑3‑
(4
‑
吲哚基)丙烯酸甲酯与二甲苯的混合比为4mol
‑
5mol：50V
‑
60V。
[0021]在本专利技术的一具体实施方式中，2
‑
叠氮基
‑3‑
(4
‑
吲哚基)丙烯酸甲酯溶于二甲苯，通入模块1的流速为80ml/min
‑
150ml/min(比如100ml/min)。
[0022]在本专利技术的一具体实施方式中，进料泵的选用各种材质的柱塞杆泵。
[0023]本专利技术的3,6
‑
二氢吡咯并[3,2
‑
e]吲哚
‑2‑
甲酸甲酯的制备方法未采用传统釜式工艺工艺，而是采用微通道连续流反应工艺，且本专利技术降低了危险物料叠氮乙酸乙酯的用量，将反应温度提高至室本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3,6
‑
二氢吡咯并[3,2
‑
e]吲哚
‑2‑
甲酸甲酯的制备方法，该制备方法包括以下步骤：将4
‑
醛基吲哚与叠氮乙酸乙酯溶解于甲醇中，通过泵1进料到模块1中，将甲醇钠甲醇溶液通过泵2进料到模块1中，控制反应温度为20
‑
30℃；末端流出的物料倒入冰水中，通过过滤，水洗，乙醇打浆得到2
‑
叠氮基
‑3‑
(4
‑
吲哚基)丙烯酸甲酯；将所述2
‑
叠氮基
‑3‑
(4
‑
吲哚基)丙烯酸甲酯溶于二甲苯，通入预先加热到140
‑
150℃的模块1中；末端流出的物料通过气液分离罐分离出液体，通过冷却析晶，过滤，正庚烷打浆得到所述3,6
‑
二氢吡咯并[3,2
‑
e]吲哚
‑2‑
甲酸甲酯。2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，4
‑
醛基吲哚与叠氮乙酸乙酯的混合当量比为1eq：1
‑
2eq。3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述甲醇钠甲醇溶液的质量浓度为15％
...

【专利技术属性】
技术研发人员：周兴，徐旭，唐朝，纪宏宇，邹晓丽，
申请(专利权)人：苏州新药篮生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：