一种吡咯化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种吡咯化合物的制备方法。所述方法包括原料在相转移催化剂和碱试剂条件下，与丙睛进行反应，然后经过关环反应、取代反应、磺酰化反应和缩合反应，可以得到目标化合物。本发明专利技术的方法路线相对较短，简便易于实施，可用于工业化生产。可用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种吡咯化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及一种吡咯化合物的制备方法，属于药物化学


技术介绍

[0002]伏诺拉生，结构式如下式06所示，是一种胃酸分泌抑制剂，具有速效、强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，且对胃酸分泌还具有提前终止作用。
[0003]现有技术中，伏诺拉生的合成路线反应步骤多，产率较低，不利于放大生产。在现有的合成伏诺拉生的路线中，式03所示化合物是合成伏诺拉生的至关重要的中间体。
[0004][0005]为此本专利技术提出了一种新的合成路线，可以高效合成伏诺拉生的中间体式03所示化合物。
[0006]通过化合物03，本专利技术还提供了一种伏诺拉生的合成路线。本专利技术提供的伏诺拉生合成路线较短，工艺简便，对环境污染小，工艺安全稳定，利于放大生产。

技术实现思路

[0007]专利技术人经过研究，开发了一种制备化合物03的方法。本专利技术还提供了一种使用化合物03经过反应，制备化合物06的方法，所述方法步骤较少，操作简便安全。
[0008]一方面，本专利技术提供了一种制备化合物03的方法，包括：在有机溶剂中，化合物02在钯催化剂和氢气作用下进行关环反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物03，
[0009][0010]关环反应中，所述有机溶剂包括选自1,4-二氧六环，DMF，四氢呋喃中的至少一种。
[0011]关环反应中，在一些实施方式中，所述有机溶剂包括1,4-二氧六环；在一些实施方式中，所述有机溶剂包括DMF；在一些实施方式中，所述有机溶剂包括四氢呋喃。在一些实施例中，关环反应中，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
[0012]关环反应中，每一克化合物02，所述有机溶剂的用量可为3ml-10ml。
[0013]所述关环反应中，反应温度可为40℃-100℃。
[0014]所述钯催化剂可以为钯碳，氢氧化钯，氯化钯，或其组合。在一些实施方式中，所述钯催化剂为钯碳。
[0015]所述钯催化剂与化合物02的质量比可为0.05％-10％。在一些实施方式中，所述钯催化剂与化合物02的质量比为0.1％-10％。在一些实施方式中，所述钯催化剂与化合物02的质量比为1％-10％。在一些实施方式中，所述钯催化剂与化合物02的质量比为5％。
[0016]所述从化合物02制备得到化合物03的后处理包括：反应液降温后过滤，滤液搅拌下与水混合，降温析晶，过滤，干燥，得到化合物03。在一些实施方式中，所述后处理包括：反应液降温至-5℃-40℃，过滤，滤液搅拌下与水混合、析晶，再降温至-5℃-15℃后过滤，固体干燥，得到化合物03。在一些实施方式中，所述后处理包括：反应液降温至0℃-40℃后抽滤，滤液搅拌下加水析晶，再降温至-5℃-5℃后抽滤，固体干燥，得到化合物03。在一些实施方式中，所述后处理包括：反应液降温至20℃-40℃后抽滤，滤液搅拌下加水析晶，再降温至-5℃-5℃后抽滤，固体干燥，得到化合物03。
[0017]在一些实施方式中，一种制备化合物03的方法，包括：在有机溶剂中，化合物02在钯催化剂和氢气作用下，在40℃-100℃进行关环反应，反应完毕，将反应液降温至0℃-40℃，过滤，滤液搅拌下加水析晶，再降温至-5℃-15℃后过滤，固体干燥，经过后处理，制备得到化合物03。
[0018]在一些实施方式中，一种制备化合物03的方法，包括：在1,4-二氧六环中，化合物02在钯碳和氢气作用下，在40℃-100℃进行关环反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物03；所述后处理包括：将反应液降温至0℃-40℃，过滤，滤液搅拌下加入水析晶，再降温至-5℃-5℃后过滤，固体干燥，得到化合物03。
[0019]所述化合物02的制备方法，包括：在有机反应溶剂中，在相转移催化剂和任选碱试剂条件下，化合物01与丙睛进行反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物02，
[0020][0021]所述碱试剂包括选自碳酸钠，碳酸钾，N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。在一些实施方式中，所述碱试剂包括碳酸钠；在一些实施方式中，所述碱试剂包括碳酸钾；在一些实施方式中，所述碱试剂包括N,N-二异丙基乙胺。在一些实施例中，所述碱试剂为碳酸钠，有利于反应进行和处理。
[0022]所述碱试剂与化合物01的摩尔比可以为1:1-2.5:1。在一些实施方式中，所述碱试剂与化合物01的摩尔比为1:1-2:1。在一些实施方式中，所述碱试剂与化合物01的摩尔比为1.1:1-1.5:1。
[0023]所述相转移催化剂包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵，或其组合。在一些实施例中，所述催化剂为四丁基溴化铵，有利于反应进行和目标产物的获得。所述相转移催化剂与化合物01的投料摩尔比可以为0.01:1-0.5:1。在一些实施方式中，所述相转移催化剂与化合物01的投料摩尔比为0.05:1-0.2:1。
[0024]所述制备化合物02所采用的有机反应溶剂，包括选自乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃中的至少一种。在一些实施方式中，所述有机反应溶剂包括乙酸乙酯；在一些实施方式中，所述有机反应溶剂包括乙腈；在一些实施方式中，所述有机反应溶剂包括四氢呋喃。在一些实施例中，所述有机反应溶剂为乙酸乙酯，有利于操作和目标产物的获得。
[0025]每一克化合物01，所述有机反应溶剂的用量可为3ml-15ml或者5ml-10ml。
[0026]化合物01与丙睛进行反应，可在20℃-60℃条件下进行。在一些实施方式中，化合物01与丙睛进行反应，在30℃-50℃条件下进行。
[0027]从化合物01制备得到化合物02的过程中经过后处理，所述后处理包括：降温后加入水，萃取得到有机相并浓缩，加入甲苯、二甲苯或其组合溶剂，升温，打浆，然后降温，过滤，干燥，得到化合物02。
[0028]在一些实施方式中，所述后处理包括：反应液降温至-5℃-40℃后加入水，萃取分液得到有机相，有机相浓缩，加入甲苯、二甲苯或其组合溶剂，升温至40℃-100℃，打浆0.5h-4h，然后降温至-5℃-25℃，过滤，固体干燥，得到化合物02。在一些实施方式中，所述后处理包括：降温至20℃-40℃后加入水，萃取分液得到有机相，再减压浓缩，加入甲苯、二甲苯或其组合溶剂，升温至70℃-90℃，打浆1h-3h，然后降温至-5℃-15℃，过滤，固体干燥，得到化合物02。在一些实施方式中，降温至0℃-10℃，过滤，固体干燥，得到化合物02。
[0029]在一些实施方式中，一种化合物02的制备方法包括：在有机反应溶剂中，在相转移催化剂和碱试剂条件下，化合物01与丙睛在0℃-60℃进行反应，反应完毕，反应液降温至0℃-40℃后加入水，萃取分液得到有机相，有机相浓缩，加入甲苯或二甲苯或其组合溶剂，升温至40℃-100℃打浆0.5h-4h，然后降温至-5℃-25℃，过滤，固体干燥，制备得到化合物02。
[0030]在一些实施方式中，一种化合物02的制备方法包括：在乙酸乙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物03的制备方法，包括：在有机溶剂中，化合物02在钯催化剂和氢气作用下进行关环反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物03，其中，所述有机溶剂包括选自1,4-二氧六环，DMF，四氢呋喃中的至少一种；所述钯催化剂为钯碳，氢氧化钯，氯化钯，或其组合。2.根据权利要求1所述的制备方法，还包括：在有机反应溶剂中，在相转移催化剂和碱试剂条件下，化合物01与丙睛进行反应，反应完毕，经过后处理，制备得到化合物02；其中，所述有机反应溶剂包括选自乙酸乙酯，乙腈，四氢呋喃中的至少一种；3.根据权利要求2所述的制备方法，所述碱试剂包括选自碳酸钠，碳酸钾，N,N-二异丙基乙胺中的至少一种；和/或所述碱试剂与化合物01的摩尔比为1:1-2.5:1。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，关环反应的反应温度为40℃-100℃；和/或化合物01与丙睛在20℃-60℃进行反应。5.根据权利要求1-4任一所述的制备方法，关环反应反应完毕后，所述后处理包括：反应液降温至-5℃-40℃，过滤，滤液搅拌下与水混合、析晶，再降温至-5℃-15℃后过滤，固体干燥，得到化合物03；和/或所述化合物02的制备方法的后处理包括：反应液降温至-5℃-40℃后加入水，萃取分液得到有机相并浓缩，加入甲苯、二甲苯或其组合溶剂，升温至40℃-100℃，打浆0.5h-4h，然后降温至-5℃-25℃，过滤，固体干燥，得到化合物02。6.一种化合物06的制备方法，包括：在有机溶剂中，在偶氮二异丁腈作用下，化合物03与N-溴代琥珀酰亚胺经过取代反应，经过后处理，制得化合物04；在有机溶剂中，在有机碱和4-二甲氨基吡啶条件下，化合物04与吡啶磺酰氯经过磺酰化反应，经过后处理，制备得...

【专利技术属性】
技术研发人员：王仲清，林碧悦，肖清波，寇景平，李英龙，胡吉安，薛映慧，蔡学融，黄芳芳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：