杂环亚砜类化合物及其制备方法与在制备铜绿假单菌群体感应抑制剂中的应用技术

本发明专利技术公开了一种杂环亚砜类化合物及其制备方法与在制备铜绿假单菌群体感应抑制剂中的应用，所述杂环亚砜类化合物结构创新，制备方法简便，具有良好的生物活性。所述杂环亚砜类化合物具有兼顾铜绿假单胞菌的正常生长和有效抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成的重要作用，可作为群体感应抑制剂，对于解决铜绿假单胞等细菌感染及耐药性问题具有一定的应用前景。前景。

【技术实现步骤摘要】
杂环亚砜类化合物及其制备方法与在制备铜绿假单菌群体感应抑制剂中的应用
(一)

[0001]本专利技术属于医药
，尤其涉及杂环亚砜类化合物的制备及其在抑制铜绿假单胞 菌群体感应系统中的应用。
(二)
技术介绍

[0002]抗生素是20世纪最伟大的发现之一。但是抗生素的过度使用，使得病原菌的耐药率逐 年上升，给人类的生存带来了新的威胁。有研究表明，耐药性细菌感染已经导致全球每年 70万人死亡，到2050年这一数字可能达到1000万人，数量超过当今癌症的死亡人数。因 此，开发新型抗细菌感染药物迫在眉睫。
[0003]近年来，细菌群体感应(Quorum Sensing，QS)系统已经成为研究新型抗耐药菌药物 的重要靶标。QS是一种微生物细胞与细胞间的交流系统，在生长繁殖过程中细胞会分泌 并感知某些信号分子的浓度，当其达到一定阈值后启动群体感应系统各基因的表达，进而 调控细胞以群体的形式作出反应以适应环境。利用QS机制进行“细胞对细胞的交流”，微 生物能够在复杂的环境中协调一致，以“团队作战能力”使整个种群更好地存活下来。
[0004]铜绿假单胞菌又称绿脓杆菌，是一种革兰阴性菌，是院内获得性感染的重要致病菌， 可引起严重的感染如肺炎、泌尿系统感染和创面感染等。研究表明，QS系统可调控铜绿 假单胞菌毒力因子的产生，生物被膜的形成，耐药基因的表达，增强铜绿假单胞菌的致病 性和耐药性。目前发现铜绿假单胞菌群体感应系统包括4个子系统：las系统、rhl系统、 pqs系统和iqs系统，它们之间相互关联、相互调控，导致细菌在宿主体内的感染。QS使 铜绿假单胞菌群体适时地、协同地合成和释放绿脓菌素、鼠李糖脂、蛋白酶类等大量胞外 毒力因子，从而形成致病力。研究显示，阻断铜绿假单胞菌的QS系统后，其毒力因子的 分泌和生物被膜的形成能力会显著下降，感染宿主的毒力和侵袭力也会显著降低。因此， 群体感应系统抑制剂(quorum sensing inhibitors，QSIs)可在不影响细菌生长的前提下，大大 降低铜绿假单胞菌的毒性，这一作用使其不易诱导细菌耐药，因此此类药物成为目前抗感 染领域的研发热点。
[0005]亚砜类化合物具有广谱的生物活性，它们作为杀菌剂、除草剂和抗肿瘤药物在医药和 农药领域中得到了广泛的应用，但杂环亚砜类化合物对铜绿假单胞菌是否有QSI活性未有 报道。
(三)
技术实现思路

[0006]本专利技术目的是提供一种杂环亚砜类化合物及其制备方法与在制备铜绿假单胞菌群体感 应抑制剂中的应用，为解决铜绿假单胞菌耐药性问题提供新的选择。
[0007]本专利技术的技术方案如下：
[0008]本专利技术提供一种式(Ⅰ)所示杂环亚砜类化合物：
[0009][0010]式(I)中，R2为
[0011]所述R1、R3、R4分别独立为氢、卤素、硝基、萘基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4 的烷氧基，X为S、O。
[0012]进一步，所述R1独立为H、4
‑
氯基、4
‑
硝基、4
‑
甲氧基、3
‑
甲氧基、3,5
‑
二甲氧基、4
‑ꢀ
氟基、4
‑
硝基、4
‑
三氟甲基、萘基或2,3,4,5,6
‑
五氟基。
[0013]进一步，所述R3独立为H、5
‑
氯基、6
‑
氯基、5
‑
甲氧基、4
‑
甲氧基或5
‑
甲基；R4独立 为H、5
‑
氯基、6
‑
氯基、5
‑
甲氧基、4
‑
甲氧基或5
‑
甲基。
[0014]更进一步，式(Ⅰ)所示杂环亚砜类化合物为下列之一：
[0015][0016][0017]本专利技术还提供一种式(Ⅰ)所示杂环亚砜类化合物的制备方法，所述方法按如下步骤 进行：
[0018](1)将式(II)或(
Ⅴ
)所示化合物加入到滴有三乙胺的乙腈中，缓慢滴加式(Ⅳ) 所示化合物，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M盐酸进行淬灭，再加入乙酸 乙酯萃取反应液多次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至 无液体蒸出，最后用体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集 Rf值为0.3
‑
0.4的组分，获得式(III)所示化合物；
[0019](2)在溶剂二氯甲烷作用下，式(III)所示化合物与间氯过氧苯甲酸在室温搅拌至原 料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水 硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，用体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶 柱层析，收集Rf值为0.2
‑
0.3的组分，得到式(I)所示杂环亚砜类化合物；
[0020][0021][0022]式(Ⅱ)中，R3独立氢、卤素、硝基、萘基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4的 烷氧基，优选H、5
‑
氯基、6
‑
氯基、5
‑
甲氧基、4
‑
甲氧基或5
‑
甲基，X为S、O；
[0023]式(
Ⅴ
)中，R4独立为氢、卤素、硝基、萘基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4 的烷
氧基，优选H、5
‑
氯基、6
‑
氯基、5
‑
甲氧基、4
‑
甲氧基或5
‑
甲基；
[0024]式(Ⅳ)中，R1为氢、卤素、硝基、萘基、苯基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4 的烷氧基；
[0025]式(Ⅲ)中，R2为R3同式(Ⅱ)中R3；R4同式(
Ⅴ
)中R4；R1同式(Ⅳ)中R1；
[0026]式(I)中R1同式(Ⅳ)中R1，R2同式(Ⅲ)中R2。
[0027]进一步，步骤(1)式(II)或(
Ⅴ
)所示化合物与式(Ⅳ)所示化合物的物质的量之 比为1:1.0～1.5(优选1:1.2)；式(II)或(
Ⅴ
)所示化合物与三乙胺物质的量之比为1:1.0～2.0 (优选1:1.5)；所述乙腈体积加入量以式(II)或(
Ⅴ
)所示化合物物质的量计为2
‑
10 mL/mmol(优选3
‑
4mL/mmol)；步骤(2)式(III)所示化合物与间氯过氧苯甲酸的物质 的量之为1:1～1.5(优选1:1)；所述二氯甲烷体积加入量以式(III)所示化合物物质的量 计为2
‑
10mL/mmol(优选5mL/mmol)。
[0028]本专利技术还提供一种所述的杂环亚砜类化合物在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的 应用；所述抑制剂为lasB、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)所示杂环亚砜类化合物：式(I)中，R2为所述R1、R3、R4分别独立为氢、卤素、硝基、萘基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基，X为S、O。2.如权利要求1所述杂环亚砜类化合物，其特征在于所述R1独立为H、4
‑
氯基、4
‑
硝基、4
‑
甲氧基、3
‑
甲氧基、3,5
‑
二甲氧基、4
‑
氟基、4
‑
硝基、4
‑
三氟甲基、萘基或2,3,4,5,6
‑
五氟基。3.如权利要求1所述杂环亚砜类化合物，其特征在于所述R3独立为H、5
‑
氯基、6
‑
氯基、5
‑
甲氧基、4
‑
甲氧基或5
‑
甲基；R4独立为H、5
‑
氯基、6
‑
氯基、5
‑
甲氧基、4
‑
甲氧基或5
‑‑
甲基。4.如权利要求1所述含有杂环亚砜骨架的化合物，其特征在于所述式(I)所示化合物为下列之一：
5.一种权利要求1所述式(I)所示杂环亚砜类化合物的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：(1)将式(II)或(
Ⅴ
)所示化合物加入到滴有三乙胺的乙腈中，缓慢滴加式(Ⅳ)所示化合物，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M盐酸进行淬灭，再加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体蒸出，最后用体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3
‑
0.4的组分，获得式(III)所示化合物；(2)在溶剂二氯甲烷作用下，式(III)所示化合物与间氯过氧苯甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：叶欣艺，鮑晓泽，陈建伟，王鸿，毛伸，陆瑶嘉，
申请(专利权)人：浙江工业大学，
类型：发明
国别省市：