结肠癌的治疗和诊断制造技术

本发明专利技术公开了用于诊断和治疗结肠癌的新药剂和方法。还公开了相关的阵列、试剂盒和筛选方法。选方法。

【技术实现步骤摘要】
结肠癌的治疗和诊断
[0001]本申请是基于申请日为2013年10月31日，最早优先权日为2012年10月31 日，申请号为201910112579.3，专利技术名称为：“结肠癌的治疗和诊断”的专利申请(其母案的申请号为201380068468.8)的分案申请。
[0002]对相关申请的交叉引用
[0003]本申请要求对2012年10月31日提交的美国临时申请No.61/720,912和 2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/786,500的优先权。这些申请的内容通过提述完整并入本文。
[0004]政府利益
[0005]本文中公开的专利技术至少部分在来自国家健康研究所的拨款号1DP2 OD006506
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01下得到政府支持完成。因而，美国政府具有本专利技术的某些权利。
专利

[0006]本专利技术涉及结肠癌的的诊断和治疗。
[0007]专利技术背景
[0008]结肠癌，常称为结直肠癌或肠癌，是来自结肠或直肠或阑尾中不受控的细胞生长的癌症。参见例如，Cancer Genome Atlas Network,"Comprehensivemolecular characterization of human colon and rectal cancer,"Nature 487: 330
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337(2012年7月19日)。它是美国第二常见诊断的恶性和第二大常见的癌症死亡起因。例如，患有在早期局部化阶段诊断出的结直肠癌的患者的五年存活率为92％，而如果容许癌症扩散至临近器官或淋巴结则存活率降至64％，在有远端转移的患者中降至7％。
[0009]结肠癌的预后与肿瘤经由肠壁的穿透程度和节参与的存在或缺乏直接相关。因此，早期检测和治疗是重要的。目前，诊断由用于大便潜血的筛选测定、乙状结肠镜检查(sigmoidoscopy)、结肠镜检查(colonoscopy)和双重对比钡灌肠剂的使用辅助。如由癌症的类型和阶段决定的治疗方案包括手术、放射疗法和/或化疗。然而，手术(最常见的治疗形式)之后的复发是一个主要问题且常是死亡的最终起因。尽管对该疾病的疗法进行了研究，但结肠癌仍是难以诊断和治疗的。如此，需要用于检测和治疗结肠癌的新药剂和方法。
[0010]专利技术概述
[0011]本专利技术通过提供用于诊断和治疗结肠癌的药剂和方法着手解决上述需要。
[0012]在一个方面，本专利技术特征在于一种用于在有此需要的受试者中治疗结肠癌(例如转移性结肠癌)的方法。该方法包括增加所述受试者中选自 miR
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5p和miR
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551a的microRNA的表达水平。增加步骤可通过对所述受试者施用编码miR
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5p或miR
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551a的核酸来实施。所述核酸可以是寡核苷酸，例如合成的核酸。核酸可以在载体，例如选自下组的载体中：质粒、病毒、粘粒、人工染色体和其他源自细菌和/或病毒源的媒介物。病毒的例子包括腺伴随病毒(AAV)或POX病毒。所述腺伴随病毒或POX病毒可被修饰以提高活性、稳定性或特异性。在一些例子中，所述核酸含有SEQ ID NO:1
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10 中任一个或其互补体的序列。所述方法还可包括对所述受试者施用如本文中公开的另外的治疗剂。
[0013]在第二个方面，本专利技术提供一种分离的RNA干扰(RNAi)药剂，其能抑制肌酸激酶脑型(CKB)或肌酸转运体通道SLC6a8(SLC6a8)的表达。该药剂含有与编码CKB或SLC6a8蛋白的基因的区域同源或互补的第一核苷酸序列。在一些例子中，所述第一核苷酸序列包含SEQ ID NO:11
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18中任一个的序列。
[0014]本专利技术还提供一种分离的核酸，其包含编码上述RNAi药剂的序列的分离的核酸和拥有该核酸的载体。所述载体可以是选自下组的载体：质粒、病毒、粘粒、人工染色体和其他源自细菌和/或病毒源的媒介物。优选地，载体是病毒载体，例如AAV病毒载体。还提供具有上述RNAi药剂、核酸或载体的宿主细胞。另外提供一种药物组合物，其具有(a)药学可接受的载体，和 (b)所述RNAi药剂、核酸或载体。所述RNAi药剂、核酸或载体可以与其他药剂例如脂质体化合物或聚乙烯胺复合用于有效投递。在一个实施方案中，所述药物组合物还含有另外的治疗剂。
[0015]在第三方面，本专利技术特征在于一种用于在有此需要的受试者中治疗癌症如结肠癌(例如转移性结肠癌)或胰腺癌的方法。该方法包括降低所述受试者中CKB或SLC6a8)的表达水平或活性。所述降低步骤可通过对所述受试者施用核酸、小分子化合物或两者来实施。在一个例子中，所述降低步骤通过对所述受试者施用环肌酸或beta
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胍基丙酸(guanidinopropionic acid)来实施。在其他例子中，降低步骤通过对所述受试者施用选自下组的药剂来实施：上文描述的RNAi药剂、核酸和载体。在一些实施方案中，所述方法还包括对所述受试者施用另外的治疗剂，如beta
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胍基丙酸。
[0016]本专利技术特征还在于一种用于在有此需要的受试者中治疗癌症如结肠癌或胰腺癌的方法。该方法包括通过抑制肌酸转运体通道SLC6a8来降低所述受试者中肌酸的水平。该方法包括对所述受试者施用beta
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胍基丙酸以及任选地另外的治疗剂。另外的治疗剂的例子包括选自下组的一种或多种：上文所述的环肌酸、RNAi药剂、核酸和载体。另外的治疗剂的其他例子包括5
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氟尿嘧啶、奥沙利铂(Oxaliplatin)、伊立替康(Irinotecan)、卡培他滨(Capecitabine)、吉西他滨(Gemcitabine)、西妥昔单抗(Cetuximab)、紫杉醇(Taxol)、阿伐斯汀(Avastin)、亚叶酸(leucovorin)、Regorafenib、Zaltrap、拓扑异构酶I抑制剂、NKTR
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102、Tivantinib、PX
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866、索拉非尼(Sorafenib)、Linifanib、激酶抑制剂、Telatinib、XL281(BMS
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908662)、Robatumumab和IGF1
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R抑制剂。
[0017]在第四方面，本专利技术提供一种用于确定受试者是否患有或有风险患有转移性结肠癌的方法。该方法包括：(i)从所述受试者获得样品；(ii)测量所述样品中选自miR
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5p和miR
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551a的microRNA的表达水平；和(ii)将该表达水平与预确定的参照值比较。如果该表达水平低于所述预确定的参照值，则确定所述受试者患有或有风险患有转移性结肠癌。所述预确定的参照值可以获自不患有转移性结肠癌的对照受试者。样品可以是体液样品或活组织检查肿瘤样品。该方法还可用于确定受试者是否有或有风险具有转移本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.β
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胍基丙酸在制备用于在有此需要的受试者中治疗癌症的药物中的用途，其中所述受试者具有比正常人更高的肌酸激酶脑型(CKB)或SLC6a8基因表达或活性水平，其中所述β
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胍基丙酸为降低CKB或SLC6a8的基因表达或活性水平用于治疗所述癌症的治疗有效量，其中所述癌症是选自下组的一种：乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、胆囊癌、肉瘤癌和黑色素瘤。2.权利要求1的用途，其中所述癌症是转移性的。3.权利要求1的用途，其中所述癌症选自下组：胃癌、胰腺癌、食管癌、肝癌、胆囊癌和肉瘤癌。4.权利要求1的用途，其中所述癌症是胰腺癌。5.权利要求1的用途，其中所述受试者中的CKB比正常人高。6.权利要求5的用途，其中所述受试者中的CKB高至少约10％。7.权利要求1的用途，其中所述癌症是胃癌。8.权利要求1的用途，其中所述药物进一步包含另外的治疗剂。9.权利要求8的用途，其中所述另外的治疗剂选自下组：5
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氟尿嘧啶、奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨、吉西他滨、西妥昔单抗、紫杉醇、阿伐斯汀、亚叶酸(leucovorin)、Regorafenib、Zaltrap、拓扑异构酶I抑制剂、NKTR
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102、Tivantinib、PX
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866、索拉非尼、Linifanib、Telatinib、XL281(BMS
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908662)、Robatumumab和IGF1
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R抑制剂。10.权利要求8的用途，其中所述另外的治疗剂是吉西他滨。11.编码miR
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5p或miR
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551a的核酸在制备用于在有此需要的受试者中治疗结肠癌的药物中的用途，其中所述受试者具有比正常人更高的CKB表达水平，所述治疗包括提高所述受试者中选自miR
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5p和miR
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551a的microRNA的表达水平。12.权利要求11的用途，其中所述结肠癌是转移性的。13.权利要求11的用途，其中所述核酸是寡核苷酸。14.权利要求13的用途，其中所述寡核苷酸是合成的核酸。15.权利要求11的用途，其中所述核酸在载体中。16.权利要求15的用途，其中所述载体选自下组：质粒、病毒、粘粒和人工染色体。17.权利要求16的用途，其中所述病毒是腺相关病毒(AAV)或痘病毒。18.权利要求13
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17中任一项的用途，其中所述药物进一步包括另外的治疗剂。19.权利要求13
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17中任一项的用途，其中所述核酸包含SEQ ID NO:1
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10中任一个或其互补体的序列。20.用于测量选自miR
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【专利技术属性】
技术研发人员：S塔瓦佐薇，JM卢，
申请(专利权)人：洛克菲勒大学，
类型：发明
国别省市：