在进食状态下具有改善的药代动力学的γ-羟基丁酸酯组合物制造技术

提供当进食后不到两小时施用时具有改善的药代动力学性质的羟丁酸钠口服药物组合物及其治疗用途。及其治疗用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】在进食状态下具有改善的药代动力学的
γ
‑
羟基丁酸酯组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张2019年3月1日提交的美国临时申请第62/812,699号和2019年6月4日提交的美国临时申请第62/857,008号的优先权。


[0003]本专利技术涉及一种用于治疗嗜睡症、猝倒或白日过度嗜睡的组合物，其包括单位剂量的γ
‑
羟基丁酸酯，适于在进食后小于两小时施用。本专利技术还涉及在进食状态下具有改善的药代动力学(PK)性质的γ
‑
羟基丁酸酯的修饰释放制剂及其治疗用途。

技术介绍

[0004]嗜睡症是一种毁灭性的致残病症。主要症状为白日过度嗜睡(EDS)、猝倒(由强烈情绪引发的肌张力突然丧失，约60％的患者可见)、入眠幻觉(HH)、睡眠瘫痪(SP)和夜间睡眠紊乱(DNS)。除EDS外，DNS是嗜睡症患者中最常见的症状。
[0005]羟丁酸钠是嗜睡症的主要治疗方法之一。羟丁酸钠产生作用的确切机制尚不清楚，但羟丁酸钠被认为通过促进SWS(δ睡眠)和巩固夜间睡眠而起作用。夜间睡眠前施用的羟丁酸钠会增加3期和4期睡眠，并增加睡眠潜伏期，同时降低睡眠开始REM期(SOREMP)的频率。还可能涉及尚未阐明的其他机制。
[0006]羟丁酸钠又称4
‑
羟基丁酸钠或γ
‑
羟基丁酸钠盐，并且具有以下化学结构：
[0007][0008]羟丁酸钠在美国作为市售。所述产品被配制成速释液体溶液，所述速释液体溶液以等剂量在睡前即刻服用一次且在约2.5至4小时后服用第二次。睡眠发作可能剧烈且快速，并且建议患者在服用剂量时坐在床上。最常报告的副作用为恶心、头晕、呕吐、嗜睡、遗尿和震颤。
[0009]的一个严重缺点是要求在进食后至少2小时服用第一剂量。具体来说，的标签明确建议“服用第一剂量要在进食后至少2小时，因为食物会显著降低羟丁酸钠的生物利用度”。标签提醒注意的且现有技术未解决的医学问题是食物对GHB吸收的有害影响。如FDA的风险管理计划所述，“由于食物会显著降低羟丁酸钠的生物利用度，因此患者应在入睡前(数小时)尽量进食，并服用第一剂量羟丁酸钠。患者应尽量减少与用餐相关的给药时间的可变性”。(见https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/21196lbl.pdf)。实际上，现有技术的食物效应障碍给患者带来了各种未解决的问题，因为在睡觉前几个小时进食并不总是可能的。同样，尽管尽最大努力，但由于无法预见的日程变化、旅行等，患者可能在与用餐相关的给药时间方面存在可
变性。结果，现有技术的食物效应问题必然导致患者依从性降低、功效降低和安全性降低。此外，由于GHB是一种已知的滥用药物，因此由于的食物效应问题，存在固有的较大滥用风险，包含意外滥用。
[0010]科学研究已经表明，高脂肪用餐后，由于诸如单羧酸转运体(MCT)等阴离子转运体的抑制，GHB的肠道摄取可能显著减少。MCT是决定全身GHB吸收、肾清除和分布的转运蛋白。最近的研究显示，MCT介导的GHB肠道吸收以浓度和质子梯度依赖的方式发生，并沿肠道长度通过载体介导的过程发生。MCT介导的GHB肠道吸收对其药理活性很重要，因为超过99％的GHB是离子化的，且在生理pH下不能透过细胞膜扩散。
[0011]因此，需要可以在进食后不到两小时施用而不损害安全性或功效的γ
‑
羟基丁酸酯的组合物。

技术实现思路

[0012]在一个方面，本公开囊括一种用于治疗嗜睡症、猝倒或白日过度嗜睡的口服药物组合物，其可以在进食后不到两小时施用。例如，包含γ
‑
羟基丁酸酯的组合物可以是适于在进食后不到两小时施用的单位剂量。在其他方面，所述组合物可能适于每日施用一次。在一些方面，所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均AUC
inf
和/或平均C
max
是所述组合物在进食后至少两小时施用时的平均AUC
inf
或平均C
max
的50％
‑
120％。当在进食后不到两小时施用时，所述组合物可提供与在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的AUC
inf
或C
max
生物等效的AUC
inf
和/或C
max
。在一些方面，在进食后不到两小时施用的6g剂量的所述组合物已显示达到大于240hr*μ/mL的平均AUC
inf
和在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液提供的所述平均C
max
的从50％至140％的平均C
max
。
[0013]本文进一步提供一种通过在进食后不到两小时施用γ
‑
羟基丁酸酯的口服药物组合物来治疗有需要的患者的嗜睡症以及相关障碍和症状的方法。在一个方面，所述组合物可以每日施用一次。在一些方面，所述组合物可以在早上或晚上进食后施用。在其他方面，睡眠包含至少连续六个小时。
[0014]在其他方面，一种治疗有需要的患者中嗜睡症以及相关障碍和症状的方法可包含每日施用包括γ
‑
羟基丁酸酯的口服药物组合物一次，其中所述组合物与剂量成比例。组合物的C
max
可以在组合物的4.5g、7.5g和9g剂量中的一种或多种上与剂量成比例。
[0015]本文还提供一种用于治疗嗜睡症、猝倒或白日过度嗜睡的口服药物组合物及其方法。所述口服药物组合物包括单位剂量的γ
‑
羟基丁酸酯，适于每日施用一次，其中大多数不良事件(AE)发生在Tmax时间段(在C
max
周围)。另一方面，提供用于治疗嗜睡症、猝倒或白日过度嗜睡的组合物和方法。所述组合物包括单位剂量的γ
‑
羟基丁酸酯，适于每日施用一次，其中在C
max
时间段期间，大多数不良事件(AE)发生在T
max
附近。在此方面的一些实施例中，所述口服药物组合物在进食后不到两小时施用比所述口服药物组合物在进食后至少两小时施用可能导致更少的AE。一些实施例的口服药物组合物与以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液相比，可以具有更有利的安全性特征(即，AE更少)。
[0016]下面将更全面地描述本专利技术的其他方面和迭代。
附图说明
[0017]结合在本说明书中并构成本说明书一部分的附图示出了本专利技术的几个实施例，并且与说明书一起用于解释本专利技术的原理。
[0018]图1A描述实例1的γ
‑
羟基丁酸酯的速释(IR)微粒的定性和定量结构。
[0019]图1B描述实例1的γ
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗嗜睡症、猝倒或白日过度嗜睡的口服药物组合物，包括单位剂量的γ
‑
羟基丁酸酯，适于在进食后不到两小时施用。2.根据权利要求1所述的口服药物组合物，其中所述组合物适于与食物一起施用，在进食后立即施用、在进食后长达30分钟施用、在进食后长达1小时施用、在进食后长达1.5小时施用或在进食后长达2小时施用。3.根据权利要求1或2所述的口服药物组合物，其中所述组合物每日施用一次。4.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物适用于晚上施用。5.根据权利要求1至3中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物适于早上施用。6.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物包括延长释放或延迟释放剂型的γ
‑
羟基丁酸酯。7.根据权利要求1至5中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物包括修饰释放制剂的γ
‑
羟基丁酸酯。8.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供基本上相似的进食状态PK曲线和餐后2小时施用PK曲线。9.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均AUC
inf
是所述组合物在进食后至少两小时施用时的所述平均AUC
inf
的50％
‑
120％。10.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均AUC
inf
是所述组合物在空腹施用时的所述平均AUC
inf
的50％
‑
120％。11.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均AUC
inf
是所述组合物在空腹施用时的所述平均AUC
inf
的80％
‑
95％。12.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均AUC
inf
是所述组合物在空腹施用时的所述平均AUC
inf
的85％
‑
90％。13.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均C
max
是所述组合物在进食后至少两小时施用时的所述平均C
max
的50％
‑
120％。14.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均C
max
是所述组合物在空腹施用时的所述平均C
max
的50％
‑
120％。15.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均C
max
是所述组合物在空腹施用时的所述平均C
max
的55％
‑
80％。16.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均C
max
是所述组合物在空腹施用时的所述平均C
max
的60％
‑
75％。17.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供剂量成比例的C
max
。
18.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物不提供剂量倾泻。19.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中在施用后对患者的安全性或疗效没有显著降低。20.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供的AUC
inf
与在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的AUC
inf
生物等效。21.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供的C
max
小于在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的所述C
max
。22.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供的C
max
小于在进食后不到两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的所述C
max
。23.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供的C
max
比在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的所述C
max
小10％
‑
60％。24.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供的C
max
比在进食后不到两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的所述C
max
小10％
‑
60％。25.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供当所述组合物在进食后至少两小时施用时与当所述组合物在进食后不到两小时施用时之间的C
max
变化，所述变化比在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的所述C
max
变化小10％
‑
60％。26.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供当所述组合物在进食后至少两小时施用时与当所述组合物在进食后不到两小时施用时之间的C
max
变化，所述变化比在进食后不到两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的所述C
max
变化小10％
‑
60％。27.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供的AUC与在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的所述AUC相比与剂量更成比例。28.根据前述权利要求中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物提供的AUC与在进食后不到两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的所述AUC相比与剂量更成比例。29.根据权利要求20至28中任一项所述的口服药物组合物，其中以等分剂量在t0和t
4h
施用的所述等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液是30.一种用于治疗嗜睡症、猝倒或白日过度嗜睡的口服药物组合物，包括单位剂量的γ
‑
羟基丁酸酯，其中所述γ
‑
羟基丁酸酯在胃肠道中的吸收基本上不因食物的存在而改变。31.一种口服药物组合物，包括单位剂量的γ
‑
羟基丁酸酯，适于在进食后不到两小时
施用。32.根据权利要求31所述的口服药物组合物，其中所述组合物包括修饰释放制剂的γ
‑
羟基丁酸酯。33.根据权利要求31或32所述的口服药物组合物，其中所述制剂在进食期间施用，在进食后立即施用、在进食后长达30分钟施用、在进食后长达1小时施用、在进食后长达1.5小时施用或在进食后长达2小时施用。34.根据权利要求31至33中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物适于每日施用一次。35.根据权利要求31至34中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物适于晚上施用。36.根据权利要求31至34中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物适于早上施用。37.根据权利要求31至36中任一项所述的口服药物组合物，其中所述组合物有效诱导睡眠至少连续八小时。38.根据权利要求31至37中任一项所述的口服药物组合物，其中在进食后不到两小时施用的6g剂量的所述组合物具有大于230hr*μg/mL的平均AUC
inf
和在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液提供的平均C
max
的从50％至140％的所述平均C
max
。39.根据权利要求38所述的口服药物组合物，其中所述平均C
max
是在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液提供的所述平均C
max
的从80％至140％。40.根据权利要求38所述的口服药物组合物，其中所述平均C
max
是在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的第一峰值的所述平均C
max
的从100％至150％。41.根据权利要求38所述的口服药物组合物，其中所述平均C
max
是在进食后至少两小时以等分剂量在t0和t
4h
施用的等剂量的羟丁酸钠速释液体溶液的第二峰值的所述平均C
max
的从80％至100％。42.根据权利要求38所述的口服药物组合物，其中所述平均C
max
是约50μg/mL至约82μg/mL。43.根据权利要求42所述的口服药物组合物，其中所述平均C
max
是约64μg/mL。44.根据权利要求38所述的口服药物组合物，其中当所述制剂在进食后约30分钟施用时，所述平均AUC
inf
是约242hr*μg/mL。45.根据权利要求38所述的口服药物组合物，其中当所述制剂在进食后约2小时施用时，所述平均AUC
inf
是约273hr*μg/mL。46.一种治疗有需要的患者中嗜睡症以及相关障碍和症状的方法，包括：在进食后不到两小时施用包括γ
‑
羟基丁酸酯的口服药物组合物。47.根据权利要求46所述的方法，其中所述组合物每日施用一次。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合物在晚上进食后施用。49.根据权利要求47所述的方法，其中所述组合物在早上进食后施用。
50.根据权利要求46至49中任一项所述的方法，其中所述组合物在进食期间施用，在进食后立即施用、在进食后长达30分钟施用、在进食后长达1小时施用、在进食后长达1.5小时施用或在进食后长达2小时施用。51.根据权利要求46至50中任一项所述的方法，其中所述组合物有效诱导睡眠至少连续六小时。52.根据权利要求46至51中任一项所述的方法，其中所述组合物有效诱导睡眠至少连续八小时。53.根据权利要求46至52中任一项所述的方法，其中所述组合物有效诱导睡眠至少连续十小时。54.根据权利要求46至53中任一项所述的方法，其中所述组合物包括延长释放或延迟释放制剂的γ
‑
羟基丁酸酯。55.根据权利要求46至53中任一项所述的方法，其中所述组合物包含修饰释放制剂的γ
‑
羟基丁酸酯。56.根据权利要求46至55中任一项所述的方法，其中所述组合物提供基本上相似的进食状态PK曲线和餐后2小时施用PK曲线。57.根据权利要求46至56中任一项所述的方法，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均AUC
inf
是所述组合物在进食后至少两小时施用时的所述平均AUC
inf
的50％
‑
120％。58.根据权利要求46至57中任一项所述的方法，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均AUC
inf
是所述组合物在空腹施用时的所述平均AUC
inf
的50％
‑
120％。59.根据权利要求46至58中任一项所述的方法，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均AUC
inf
是所述组合物在空腹施用时的所述平均AUC
inf
的80％
‑
95％。60.根据权利要求46至59中任一项所述的方法，其中所述组合物在进食后不到两小时施用时提供的平均AUC
inf
是所述组合物在空腹施用时的所述平均AUC
inf
的85％

【专利技术属性】
技术研发人员：J，
申请(专利权)人：弗拉梅尔爱尔兰有限公司，
类型：发明
国别省市：