用于局部治疗炎症性肠病的5-氨基乙酰丙酸制造技术

本发明专利技术涉及含有5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于局部治疗炎症性肠病的5
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氨基乙酰丙酸


[0001]本专利技术涉及含有5
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氨基乙酰丙酸的组合物的治疗用途，用于局部治疗炎症性肠病，包括但不限于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病。

技术介绍

[0002]炎症性肠病(IBD)是胃肠(GI)道的慢性复发炎症疾病，其特征在于GI结构和功能的长期损伤，出现诸如腹痛、肠出血和腹泻等症状。IBD具有两种主要形式：溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)。在UC中，炎症主要被限制在远侧结肠和直肠的粘膜区，而CD中的炎症可在整个胃肠道中成片地发生，并且本质上是透壁的，影响肠组织的所有层。
[0003]炎症性肠病(IBD)是胃肠(GI)道的慢性复发炎症疾病，其特征在于GI结构的长期损伤和诸如腹部疼痛、肠出血和腹泻之类的症状的功能。IBD具有两种主要形式：溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)。在UC中，炎症主要被限制在远侧结肠和直肠的粘膜区，而CD中的炎症可在贴片中的整个胃肠道中发生，并且本质上影响肠组织的所有层。
[0004]当前的一线治疗方法包括氨基水杨酸盐，例如美沙拉嗪或5
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氨基水杨酸(5
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ASA)，其存在于在各种制剂中，这些制剂通过pH、时间或载体依赖性触发机制将药物释放到肠腔中。然而，高剂量的美沙拉嗪(3～4g/天)可能给患者带来麻烦，由于给药频率高，导致治疗依从性和顺应性差，使患者面临复发的风险。5
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ASA在持续缓解CD的方面效果较差，对类固醇诱导缓解无效。药物(包括柳氮磺吡啶、奥沙拉嗪和巴柳氮，它们通过细菌可裂解键代谢为5
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ASA)和皮质类固醇(如泼尼松龙和布地奈德)也用于IBD患者。然而，这些药物有发生副作用，诸如腹泻、恶心、上腹痛、头痛和皮疹的风险。
[0005]随着新型生物制剂疗法的引入，IBD的疗法迅速发展，这些疗法针对体内特定的炎性细胞因子，以减少炎症并持续缓解。然而，与生物制剂的高体系暴露(high systemic exposure)和频繁注射(包括住院静脉输液)相关的显著不良反应需要治疗方式的创新以更好地治疗IBD患者。
[0006]需要一种用于治疗CD和UC的另一种一线治疗方法，其具有安全有效的小分子，其剂量和频率对患者友好且提高了对治疗的依从性。

技术实现思路

[0007]本专利技术涉及一项令人惊讶的发现，即在硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导的结肠炎治疗小鼠中，将5
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氨基乙酰丙酸(5
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ALA)直接递送至发炎的结肠，相比在口服递送该化合物后观察到的，可显著地、更有效地减少关键炎症生物标志物的产生。
[0008]5‑
氨基乙酰丙酸(5
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ALA)是一种天然存在的氨基酸，是血红素和原卟啉IX(PpIX)的前体，与柠檬酸亚铁钠(SFC)联合使用时与炎症和自身免疫性疾病有关，被认为是由血红素加氧酶
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1(HO
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1)的表达引起的抗炎特性带来的，该酶催化血红素氧化降解为游离铁、胆绿素和胆红素的限速步骤(Fujino等人，2016年)。
[0009]在本研究中，通过口服途径检查5
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ALA的结肠递送，在口服和结肠内5
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ALA治疗的
动物的结肠组织和血浆中，没有观察到HO
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1、胆绿素和胆红素的表达存在显著差异。口服给药后在血浆中观察到PpIX的表达显着增强，但结肠内给药未观察到，这表明5
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ALA的代谢仅在口服给药后有效发生，因为5
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ALA从小肠吸收到体循环中。因此，本专利技术报告了一个令人惊讶的观察结果，即与口服给药相比，5
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ALA的局部结肠递送产生更好的抗炎作用，即使结肠递送后，在结肠组织或血浆中，5
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ALA代谢到所提出的抗炎代谢没有增强。
[0010]因此，本专利技术提供了一种包含5
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氨基乙酰丙酸(5
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ALA)或其药学上可接受的盐的药物组合物，其适于局部给药至人或动物的下胃肠道。
[0011]药物组合物可适用于直肠给药。
[0012]或者，药物组合物可适用于延迟释放口服给药。
[0013]药物组合物还可包含肠溶包衣。
[0014]药物组合物可包含具有核和用于核的包衣的固体口服剂，该核包含5
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ALA或其药学上可接受的盐，该包衣包含可消化多糖和成膜材料的混合物，该成膜材料的pH阈值在6.0或以上。该可消化多糖可选自淀粉、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡聚糖、普鲁兰多糖、角叉菜胶、硬葡聚糖、几丁质、凝胶多糖(curdulan)和果聚糖(levan)。优选地，多糖是淀粉、直链淀粉或支链淀粉。
[0015]优选地，成膜是丙烯酸酯聚合物、纤维素聚合物或聚乙烯基聚合物。优选地，成膜选自邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯。更优选地，成膜是(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸C
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‑4烷基酯的共聚物。
[0016]根据任一前述权利要求所述的药物组合物用于预防或治疗炎症性肠病、肠易激综合征、自身免疫疾病、便秘、腹泻、感染或癌症。优选地，该炎症性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。
[0017]本专利技术还提供了一种治疗炎症性肠病、肠易激综合征、自身免疫疾病、便秘、腹泻、感染或癌症的方法，包括向人类或动物的下胃肠道局部施用5
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氨基乙酰丙酸(5
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ALA)或其药学上可接受的盐。优选地，该炎症性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩氏病。优选地，该方法包括施用本专利技术的药物组合物。将该组合物局部施用于下胃肠道的粘膜。
[0018]令人惊讶的是，本专利技术人通过使用人结肠组织和体液的体外分析发现，5
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ALA在结肠环境中非常稳定并且能够容易地有效渗透到结肠组织中。正如在DSS处理的小鼠的体内分析所观察到的那样，在体外人结肠液或结肠组织样本中没有观察到5
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ALA代谢为PpIX、胆绿素和胆红素。
附图说明
[0019]图1示出了人结肠中5
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ALA的稳定性和PpIX的形成。A)5
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ALA在人结肠液中的稳定性。B)在人结肠液中孵育5
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ALA+SFC后PpIX的形成。
[0020]图2示出了小鼠结肠中5
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ALA的稳定性和PpIX的形成。A)5
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ALA在小鼠结肠液中的稳定性。B)在小鼠结肠液中孵育5
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ALA+SFC后PpIX的形成。
[0021]图3示出了暴露于人类结肠组织后顶端、组织和基底区中的5
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ALA水平。
[0022]图4示出了暴露于C57BL6小鼠结肠组织后顶端、组织和基底区中的5...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，包括5
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氨基乙酰丙酸即5
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ALA或其药学上可接受的盐，适于人或动物的下胃肠道的局部给药。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物适于直肠给药。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物适于延迟释放口服给药。4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含肠溶包衣。5.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含固体口服剂，所述固体口服剂具有核和用于所述核的包衣，所述核包含5
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ALA或其药学上可接受的盐，并且所述包衣包含可消化多糖和成膜材料的混合物，所述成膜材料的pH阈值在pH5.0或以上。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述可消化多糖选自由淀粉、直链淀粉、支链淀粉、壳聚糖、硫酸软骨素、环糊精、葡萄聚糖、普鲁兰多糖、角叉菜胶、硬葡聚糖、几丁质、凝胶多糖和果聚糖组成的组。7.根据权利要求5所述的药物组合物，其中，所述多糖是淀粉、直链淀粉或支链淀粉。8.根据权利要求5或权利要求6所述的药物组合物，其中，所述成膜是丙...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿卜杜勒，
申请(专利权)人：英特拉克医药有限公司，
类型：发明
国别省市：