以二肽为稳定剂的蛋白质组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含蛋白质作为活性成分、一种或多种二肽作为稳定剂和任选的酶抑制剂的药物组合物。该组合物特别适用于向肠道给药。该组合物特别适用于向肠道给药。该组合物特别适用于向肠道给药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】以二肽为稳定剂的蛋白质组合物


[0001]本专利技术涉及新的治疗组合物及其用途。该组合物以蛋白质如抗体作为活性成分。

技术介绍

[0002]生物药物，特别是蛋白质(包括抗体)，是越来越重要的一类药物，已经提出并实施了许多治疗用途。单克隆抗体(mAb)是销量最高的一类生物治疗药物。然而，将此类生物药物递送到所需靶标仍然是制药行业的主要挑战，也是多种疾病未满足的医疗需求。具体而言，口服或直肠给药可能是无效的，因为这些分子在胃液和肠液存在下非常不稳定。因此，出于这个原因，静脉内或皮下递送仍然是递送蛋白质的最可行的选择。然而，这种递送通常不是最方便的向患者给药的方法，问题包括注射部位的疼痛、依从性和频繁的静脉输注医院就诊。静脉内或皮下递送还可能存在其他主要缺点，对于某些应用，据报道，高的全身剂量的mAb与严重的全身不良反应有关。由于抗药物抗体的形成，高的全身暴露也可导致重复给药的疗效下降。
[0003]目前还没有市售的口服生物疗法可用于治疗诸如糖尿病或炎症性肠病(IBD)等慢性疾病，并且对更安全、更有效、对患者友好的治疗方法存在明显未满足的医疗需求。
[0004]对于某些药物，药物靶向结肠已被用作实现局部治疗或全身治疗的手段。例如，WO 2007/122374描述了具有延迟释放包衣的组合物，该包衣可用于将药物从核心靶向释放至肠，特别是结肠。结肠易患多种疾病，包括IBD、肠易激综合征(IBS)、便秘、腹泻、感染和癌症。IBD是一种慢性、医学上无法治愈的疾病，涉及肠道炎症。IBD有两种主要形式：溃疡性结肠炎(UC)，通常从降结肠和直肠开始，并可能持续扩展到牵涉整个结肠(全结肠炎)和克罗恩病(CD)，最常见的是牵涉末端小肠和升结肠。UC通常只影响肠壁的上皮层，而CD可能影响肠壁的所有层。目前有多种生物疗法可用于治疗IBD，但由于上述稳定性问题，目前没有一种可用作口服治疗。
[0005]对于在下胃肠道，例如小肠和/或结肠中发现的腔内流体存在的情况下稳定蛋白质的方法的需求仍未得到满足。具体而言，仍然需要一种使蛋白质充分稳定以通过直肠给药或特别是口服给药将蛋白质递送至回肠和/或结肠的方法。
[0006]本专利技术人已发现二肽(例如双甘氨酸和L
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肌肽)或它们的组合在稳定与下胃肠道(例如小肠和/或结肠)中发现的体液接触的蛋白质方面是有效的。
[0007]令人惊讶的是，本专利技术人已经发现，当酶抑制剂与二肽一起包含在含有蛋白质作为活性成分的组合物中时，观察到在GI流体中的稳定性增强。相反，本专利技术人发现酶抑制剂在单独使用时对蛋白质与回肠和/或结肠中发现的体液接触时的稳定性几乎没有影响。

技术实现思路

[0008]因此，本专利技术提供一种包含作为活性成分的蛋白质以及一种或多种二肽和任选的酶抑制剂的药物组合物。二肽和酶抑制剂充当稳定剂。
[0009]在本专利技术的组合物中，“活性成分”是蛋白质。蛋白质可以是抗体或其片段。
[0010]本专利技术的组合物可为液体或固体或半固体形式，优选为适合直肠给药或尤其是口服给药的形式。组合物可以是适于口服给药的固体形式，所述组合物具有肠溶衣。最优选地，所述组合物是适于口服给药的固体或半固体形式，并且适合于在下胃肠道，特别是回肠和/或结肠中选择性释放蛋白质。
[0011]该组合物可包含具有核心和核心包衣的固体剂型。核心可以包含作为活性成分的蛋白质、二肽和任选的酶抑制剂；并且包衣可以包含可消化的多糖和在pH6.0或以上具有溶解度阈值的成膜材料的混合物。
[0012]该组合物可以是可口服给药的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的蛋白质、一种或多种二肽和任选的酶抑制剂。
[0013]本专利技术还提供了一种用于口服给药的固体剂型，该固体剂型包括核心，该核心包含作为活性成分的蛋白质、一种或多种二肽和任选的酶抑制剂，以及用于该核心的延迟释放包衣。
[0014]本专利技术还提供了一种可直肠给药的药物组合物，其包含作为活性成分的蛋白质、一种或多种二肽和任选的酶抑制剂。
[0015]本专利技术还提供了一种灌肠制剂，其包含作为活性成分的蛋白质和任选的一种或多种二肽并且具有或不具有酶抑制剂。
[0016]本专利技术进一步提供了根据本专利技术的药物组合物在治疗中的用途。此外，还提供了根据本专利技术的药物组合物在治疗或预防选自炎性肠病；肠易激综合征；便秘；腹泻；感染；或癌症的疾病或病症中的用途。优选地，药物组合物是本专利技术的药物组合物。
[0017]本专利技术进一步提供了治疗或预防受试者的疾病或病症的方法，其包括向受试者给药根据本专利技术的药物组合物。优选地，该疾病或病症选自炎性肠病；肠易激综合征；便秘；腹泻；感染；自身免疫性疾病或癌症。
[0018]本专利技术进一步提供在肠液存在下稳定蛋白质的方法，其包括使蛋白质与一种或多种二肽和任选的酶抑制剂接触。
[0019]本专利技术还提供了一种或多种二肽和任选的酶抑制剂在稳定已作为药物组合物给药并递送至下胃肠道的蛋白质中的用途。优选地，该药物组合物是本专利技术的药物组合物。
[0020]释放后，药物在GI腔内的释放部位或接近释放部位的部位渗入GI组织，允许局部治疗胃肠道疾病，并通过药物渗入血流，治疗多种疾病。
具体实施方式
[0021]如本文所用，“下胃肠道”是指胃之后的胃肠道。这包括小肠和大肠。小肠由十二指肠、空肠和回肠组成，而大肠也称为结肠。将一种或多种二肽用作稳定剂以减少回肠和/或结肠中蛋白质的降解。
[0022]蛋白质疗法
[0023]活性成分可以是通过下胃肠道给药，优选给药至回肠和/或结肠，尤其是结肠而有利地实现其治疗效果的任何蛋白质。
[0024]用于本专利技术的蛋白质类别包括例如如下所述的抗体、酶、细胞因子、趋化因子、受体、血液因子、激素、毒素、转录蛋白、非免疫球蛋白结合蛋白支架和多聚体蛋白。也可以使用包含上面列出的蛋白质的融合蛋白质。通常，本文使用的“蛋白质”包含超过50个氨基酸
残基。
[0025]抗体
[0026]活性成分可以是一种或多种抗体。
[0027]如本文所用，“抗体”是指免疫球蛋白分子，该免疫球蛋白分子通过免疫球蛋白分子可变区内的至少一个抗原识别位点识别并特异性结合靶抗原，如细胞因子、蛋白质、多肽、肽、碳水化合物、多核苷酸、脂质、细菌或病毒或它们组合。术语“抗体”包括多克隆抗体、单克隆抗体、多特异性抗体(如双特异性抗体)、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、包含抗体的抗原决定部分的融合蛋白，以及包含抗原识别位点的任何其他修饰的免疫球蛋白分子，只要抗体表现出所需的生物活性。优选地，抗体是单克隆抗体。抗体可以包括五种主要免疫球蛋白类别中的任何一种：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，或其亚类(同种型)(例如IgGl、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)，基于其重链恒定域的身份，分别称为alpha、delta、epsilon、gamma和mu。不同类别的免疫球蛋白具有不同且众所周知的亚基结构和三维构型。优选地，抗体是Ig本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含作为活性成分的蛋白质、一种或多种二肽和任选的酶抑制剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述二肽是肌肽和/或双甘氨酸。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述酶抑制剂是抑肽酶或其片段或类似物。4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述蛋白质是抗体或其片段。5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其为适于口服给药或直肠给药的液体、固体或半固体形式。6.根据权利要求5所述的药物组合物，其为适于口服给药的固体形式，所述组合物具有肠溶衣，优选适于在下胃肠道中选择性释放蛋白质。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其包含具有核心和用于核心的包衣的固体剂型，所述核心包含活性成分、第一稳定剂和任选的至少一种第二稳定剂；并且所述包衣包含可消化多糖和在pH 6.0或以上具有溶解度阈值的成膜材料的混合物。8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述可消化多糖选自由淀粉；直链淀粉；支链淀粉；壳聚糖；硫酸软骨素；环糊精；葡聚糖；普鲁兰多糖；角叉菜胶；硬葡聚糖；甲壳素；卡特兰多糖和左旋聚糖组成的组。9.根据权利要求7和8所述的药物组合物，其中所述成膜材料是丙烯酸酯聚合物、纤维素聚合物或基于聚乙烯的聚合物，优选为乙酸邻苯二甲酸纤维素；乙酸偏...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿卜杜勒，
申请(专利权)人：英特拉克医药有限公司，
类型：发明
国别省市：