【技术实现步骤摘要】
一种水溶性联苯芳烃的合成与掩味应用
[0001]本专利技术涉及一种药物掩味技术，具体涉及一种水溶性（拓展）联苯芳烃的合成及对苦味药效分子掩味的应用，属于超分子化学及生物医药领域。
技术介绍
[0002]随着人民生活水平的不断提高，对疾病治疗过程中服药的依从性越发重视，其中药物口感问题尤为突出。苦味因具备持续时间长和感知阈低等特征被视为最厌恶的味觉。众多药用活性成分具有不同程度的苦味而致难以吞咽，严重限制了口服制剂的发展与临床应用，亟需开发新型掩味技术来解决此难题。诸如通过添加甜味剂混淆大脑味觉分辨能力，利用包衣隔离药物与味蕾的接触，使用苦味信号传导抑制剂麻痹味觉细胞从而提高苦味感受阈值等策略已被广泛研究并部分应用于药物剂型中。上述方案均存在一些的弊端无法普适于各类患者，如糖尿病或蛀牙患者不适宜摄入甜味剂类辅料，服用传统的片剂对咀嚼困难人群（幼童或老人）具有潜在风险，受体阻滞剂麻痹味蕾效力较长影响患者正常饮食。
[0003]使用纳米尺寸的合成大环化合物掩味有望解决上述难题，将苦味药效分子包裹进入大环化合物的空腔，通过竞争络合阻碍药效分子与苦味受体的结合从而减缓甚至消除不良味道。利用该策略，环糊精已成功应用于多种苦味药效分子的掩味，但环糊精与药物分子间的络合能力往往较弱，所以导致掩味效率欠佳，特别是针对高剂量药物难以起到良好的掩味效果。此外形成的复合物缺乏pH响应性，在胃肠道环境中无法实现可控释放，可能会导致药物生物利用度降低。因此，亟需开发新型大环化合物用于多类苦味药效分子的掩味。
技术实现思路
>[0004]本专利技术提供了一种水溶性（拓展）联苯芳烃大环化合物，其中（拓展）联苯芳烃作为大环骨架具有纳米级的空腔结构且易于后修饰，可通过超分子作用高效识别多类苦味药用活性分子达到掩味的目的；修饰柔性侧链旨在延长空腔深度，扩大疏水相互作用的区域面积增强络合能力；末端引入阴离子结构单元则是为了提高化合物的水溶性和生物相容性，增添对阳离子客体静电作用位点，产生胃酸环境刺激响应性以实现药物控释。
[0005]为实现上述目的本专利技术公开了如下的
技术实现思路
：一种水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物，其结构式如下面的式I所示：
其中，n为1
‑
4，优选的n为1或2，最优的n为1；m为1
‑
4，优选的m为1或2，最优的m为1；R结构通式如下面式II所示：其中，a为0
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6，优选的a为0或1，最优的a为1；阴离子结构单元X如下面式III所示；式III其中，最优的阴离子结构单元为磺酸钠基团。
[0006]本专利技术所述水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物，其特征在于典型的水溶性（拓展）联苯芳烃为2,2”,4,4
”‑
三联苯[3]芳烃磺酸钠，其结构式如下面的式IV所示；
式IV。
[0007]本专利技术进一步公开了水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：（1）2,2”,4,4
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全羟基三联苯[3]芳烃的合成；（2）将步骤（1）得到的化合物在碱性条件下发生亲核取代反应得到2,2”,4,4
”‑
三联苯[3]芳烃磺酸钠。
[0008]其中良性溶剂为水、缓冲溶液、甲醇、乙醇、异丙醇或者它们的混合物。
[0009]水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物其药学上可接受的盐包括：铵盐、钠盐和钾盐，优选的为钠盐。
[0010]本专利技术更进一步公开了水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物在针对苦味药效分子掩味方面的应用，实验结果显示水溶性（拓展）联苯芳烃通过超分子作用识别苦味药效分子，可以降低电子舌对药效分子的苦味响应，缓解Balb/c小鼠对苦味药物溶液的厌恶。与此同时，水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物具有较好的生物相容性，在掩味的同时维持了原药的生理活性。
[0011]本专利技术所述的应用，其方法包括如下步骤：将一定摩尔比例的苦味药效分子和2,2”,4,4
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三联苯[3]芳烃磺酸钠的混合物直接溶于良性溶剂中，超声震荡，一段时间至客体药物完全溶解，然后将混合物溶液经孔径0.45μm的滤膜过滤，冷冻干燥或减压真空干燥得到固体粉末；其中苦味药效分子与2,2”,4,4
”‑
三联苯[3]芳烃磺酸钠的摩尔比例为0.1 ~ 10。优选苦味药效分子与2,2”,4,4
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三联苯[3]芳烃磺酸钠的摩尔比例0.5 ~ 2，最优的为1。其中良性溶剂为水、磷酸缓冲液、碳酸缓冲液、甲醇、乙醇、异丙醇或它们的混合液。
[0012]用于如下药用活性分子的掩味：阿奇霉素、佐米曲普坦、头孢呋辛酯、西替利嗪、西地那非、昂丹司琼、氯雷他定、双氯芬酸钾、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、氟氯西林钠、头孢泊肟、环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、多西环素、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、苯海拉明、地氯雷他定、法莫替丁、氯苯那敏、溴丙胺太林、溴吡斯的明、奥芬溴铵、多奈哌齐、曲马朵、右美沙芬、阿普唑仑、利培酮、利多卡因、黄藤素、黄莲素、秋水仙碱、阿托品、槟榔碱茶碱、维拉帕米、丙哌维林和二甲双胍。
[0013]优选掩味药物为：黄藤素、黄莲素、秋水仙碱、阿托品、槟榔碱和茶碱，最优的为黄藤素。
[0014]本专利技术更加详细的描述如下：本专利技术所述（拓展）联苯芳烃的结构通式如下面的式I所示：
式I其中，n为1、2、3或4，优选的n为1或2，最优的n为1；m为1、2、3或4，优选的m为1或2，最优的m为1；R结构通式如下面式II所示：式II其中，a为0、1、2、3、4、5或6，优选的a为0或1，最优的a为1；阴离子结构单元X如下面式III所示；式III其中，最优的阴离子结构单元为磺酸钠基团；本专利技术所述的最优水溶性（拓展）联苯芳烃为2,2”,4,4
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三联苯[3]芳烃磺酸钠，其结构式如下面的式IV所示；
式IV在本专利技术所述的苦味药用活性分子包括阿奇霉素、佐米曲普坦、头孢呋辛酯、西替利嗪、西地那非、昂丹司琼、氯雷他定、双氯芬酸钾、红霉素、罗红霉素、克拉霉素、氟氯西林钠、头孢泊肟、环丙沙星、左氧氟沙星、诺氟沙星、多西环素、阿司匹林、布洛芬、对乙酰氨基酚、苯海拉明、地氯雷他定、法莫替丁、氯苯那敏、溴丙胺太林、溴吡斯的明、奥芬溴铵、多奈哌齐、曲马朵、右美沙芬、阿普唑仑、利培酮、利多卡因、黄藤素、黄莲素、秋水仙碱、阿托品、槟榔碱茶碱、维拉帕米、丙哌维林和二甲双胍，其中掩味效果优选的为黄藤素、黄莲素、秋水仙碱、阿托品、槟榔碱和茶碱。
[0015]本专利技术中药物分子掩味技术涉及到2,2”,4,4
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三联苯[3]芳烃磺酸钠和生物碱类客体形成的复合物，其复合物具体制备方法为：将一定摩尔比例的黄藤素（黄连素、秋水仙碱、阿托品、槟榔碱或茶碱）和2,2”,4,4
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三联苯[3]芳烃磺酸钠的混合物直接溶于良性溶剂中（优选为40—60 o
C）超声震荡（优选为80—120 KHz）一段时间（优选为10—20min）至客体药物完全溶解，然后将混合物溶液经孔径本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物，其结构式如式I所示：其中，n为1
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4，优选的n为1或2，最优的n为1；m为1
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4，优选的m为1或2，最优的m为1；R结构通式如下面式II所示：其中，a为0
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6，优选的a为0或1，最优的a为1；阴离子结构单元X如下面式III所示；其中，最优的阴离子结构单元为磺酸钠基团。2.权利要求1所述水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物，其特征在于典型的水溶性（拓展）联苯芳烃为2,2”,4,4
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三联苯[3]芳烃磺酸钠，其结构式如下面的式IV所示；
式IV。3.权利要求2所述一种水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物的合成方法，其特征在于所述方法包括如下步骤：（1）2,2”,4,4
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全羟基三联苯[3]芳烃的合成；（2）将步骤（1）得到的化合物在碱性条件下发生亲核取代反应得到2,2”,4,4
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三联苯[3]芳烃磺酸钠。4.根据权利要求2所述的一种水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物的良性溶剂为水、缓冲溶液、甲醇、乙醇、异丙醇或者它们的混合物。5.根据权利要求2所述的一种水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物其药学上可接受的盐包括：铵盐、钠盐和钾盐，优选的为钠盐。6.根据权利要求2所述一种水溶性（拓展）联苯芳烃衍生物在针对苦味药效分子掩味方面的应用。7.根据权利要求...
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