用于治疗神经退行性和代谢性疾患的化合物制造技术

本文所述的化合物可用于治疗与蛋白质错误折叠相关的神经退行性疾病，包括朊病毒病、阿尔兹海默症、帕金森症(PD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，也用于治疗其他神经退行性、退变性、代谢性和缺血性病症。事实上，NAD代谢受损也是脑缺血/再灌注损伤、沃勒变性、肾衰竭、多发性硬化、衰老和代谢性疾患诸如糖尿病的关键特征。因此，提升或稳定NAD水平的疗法可具有用于治疗多种严重的神经系统衰弱性和代谢性病症的潜力。本文提供了来自8个先导系列的化合物在朊病毒病、PD和ALS的细胞和/或动物模型的NAD恢复性质和疗效的证据。的NAD恢复性质和疗效的证据。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗神经退行性和代谢性疾患的化合物


[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请主张2019年5月14日提交的美国临时申请第62/847,600号的优先权的权益，该临时申请通过引用而整体并入本文并且用于所有目的。
[0003]政府资助的声明
[0004]本专利技术在政府支持下完成，由美国国立卫生研究院资助(项目编号：5R01NS085223和R21NS093488)。政府享有本专利技术的某些权利。

技术介绍

[0005]多种致命的神经退行性疾病(包括朊病毒病诸如克雅二氏症(CJD)、阿尔兹海默症(AD)、帕金森症(PD)、额颞叶痴呆(FTD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS))的特征在于引起蛋白质错误折叠的毒性并且成为蛋白质错误折叠神经退行性疾病(PMND)。牵涉到这些疾病中的蛋白质错误折叠并形成各种尺寸的聚集体。这些聚集体中的一些对于神经元具有高毒性，这种现象也称为蛋白质毒性。从某种意义上来说，蛋白质聚集体也表现出“朊病毒样”性质，它们在细胞间传播并作为种子放大细胞内的错误折叠和聚集过程。此类有毒的错误折叠的蛋白质包括CJD中的朊病毒蛋白PrP；AD中的Aβ和tau；PD中的α
‑
突触核蛋白和tau；FTD中的tau、TDP
‑
43和C9ORF72；ALS中的SOD1、TDP43、FUS和C9ORF72。PD属于一类被称为共核蛋白病的更广泛的疾病，其特征在于错误折叠的α
‑
突触蛋白聚集体的蓄积。路易体痴呆也是共核蛋白病。FTD属于另一类名为tau蛋白病的PMND，这类疾病还包括慢性创伤性脑病变(CTE)和进行性核上性麻痹(PSP)。也存在前述蛋白质错误折叠的非神经系统疾病，诸如糖尿病，其中蛋白质IAPP和胰岛素原形成对于胰腺β细胞有毒的蛋白质聚集体。
[0006]对神经毒性机制所知甚少阻碍了针对PMND的有效疗法的开发。为研究此类机制，已经开发了使用错误折叠且有毒的朊病毒蛋白(TPrP)的模型，并且特别地，TPrP在细胞培养物中并且在进行脑内注射后可重现地诱导神经元死亡1。TPrP以纳摩尔浓度诱导超过60％的所培养神经元的死亡，而朊病毒蛋白的天然折叠的对应物NTPrP则不然。因此，该模型提供高效系统以研究在暴露于错误折叠蛋白之后的神经元死亡机制。某些针对朊病毒诱导的毒性的机制和如何阻止这些机制的知识被认为可以更广泛地应用于其他PMND。因此，如本文所示，基于TPrP的研究促进了用于治疗破坏性PMND的新型神经保护方法的开发。

技术实现思路

[0007]目前，没有疾病修正治疗可用于任何蛋白质错误折叠神经退行性疾病(PMND)。目前的治疗措施，如果它们就任何意义而言存在，缓解某些疾病症状，但既不能减缓潜在致病机制的进展，也不能中止神经元损失。相比之下，本专利技术的化合物能够干扰与NAD基质中的改变相关联的神经毒性的基本基质，从而使神经元免遭进一步损伤。因此，本文所述的方法可针对PMND和其他与NAD基质受损相关的疾病提供第一种的疾病修正治疗。
[0008]在各种实施方案中，提供了用于在患者体内抑制NAD消耗和/或增加NAD合成的方
法，包括向该患者给药有效量的化合物，该化合物包括本文中针对该目的公开并主张的化学结构的任何物质或任何族属成员。
[0009]在各种实施方案中，提供了用于在患者体内预防或抑制NAD耗竭的方法或用于在患者体内改善与NAD基质的改变相关联的病症的方法，包括向该患者给药有效量的化合物，该化合物包括本文中针对该目的公开并主张的化学结构的任何物质或任何族属成员。该病症可包括代谢性疾患、糖尿病、衰老、神经退行性疾病、与多发性硬化相关的神经退变、听力丧失或视网膜损伤、脑或心肌缺血、肾衰竭、创伤性脑损伤或轴突病变。
[0010]在各种实施方案中，提供了用于在患者体内提供保护以免于错误折叠的蛋白质的毒性的方法，包括向该患者给药有效量的化合物，该化合物包括本文中针对该目的公开并主张的化学结构的任何物质或任何族属成员。
[0011]在各种实施方案中，提供了用于预防或治疗患者的蛋白质错误折叠神经退行性疾病的方法，包括向该患者给药有效量的化合物，该化合物包括本文中针对该目的公开并主张的化学结构的任何物质或任何族属成员。该疾病可以是朊病毒病诸如克雅二氏症(CJD)、帕金森症(PD)或其他共核蛋白病、阿尔兹海默症(AD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、或tau蛋白病诸如额颞叶痴呆(FTD)、慢性创伤性脑病变(CTE)和进行性核上性麻痹(PSP)。
[0012]进一步提供了可能有用于本文所述方法的新颖化合物。
[0013]在各种实施方案中，提供了具有式(I)的化合物，
[0014]或其药学可接受的盐。
[0015]在式(I)中：
[0016]每个R1和R2独立地为H、(C1‑
C4)烷基或(C1‑
C4)烷氧基；并且
[0017]每个R3独立地选自H、任选地经OH取代的(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或杂芳基，并且前提是两个R3不全为H；或者两个R3与其所键结的氮原子一起形成5至7元杂环基环，所述杂环基环包含至少一个选自O、S、S＝O、S(＝O)＝O或NR的额外的杂原子，其中R为任选地经OH取代的(C1‑
C4)烷基、或(C1‑
C4)烷氧基。
[0018]在各种实施方案中，提供了具有式(II)的化合物，
[0019]或其药学可接受的盐。
[0020]在式(II)中：
[0021]每个R
a1
和R
a2
独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷氧基、2至4元杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0022]每个R
b1
、R
b2
和R
b3
独立地为氢、卤代、(C1‑
C4)烷基、
‑
S(O)2R
d
、
‑
S(O)2OR
d
或(C1‑
C4)卤代烷基；或者R
b2
和R
b3
接合在一起以形成芳基或杂芳基；
[0023]每个R
c
和R
d
独立地为氢或(C1‑
C4)烷基；
[0024]Ar为单环或双环的芳基或杂芳基，其任选地经卤代、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷氧基或杂芳基中的一者或多者取代；并且
[0025]n＝2、3、4或5。
[0026]在各种实施方案中，提供了具有式(III)的化合物，
[0027]或其药学可接受的盐。
[0028]在式(III)中：
[0029]L1为本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于在患者体内抑制NAD消耗和/或增加NAD合成的方法，所述方法包括向所述患者给药有效剂量的式(I)的三唑并酞嗪化合物或其药学可接受的盐，其中在式(I)中，每个R1和R2独立地为氢、(C1‑
C4)烷基或(C1‑
C4)烷氧基；并且每个R3独立地选自氢、任选地经OH取代的(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或杂芳基，并且前提是两个R3不全为氢；或者两个R3与其所键结的氮原子一起形成5至7元杂环基环，所述杂环基环包含至少一个选自O、S、S＝O、S(＝O)＝O或NR的额外的杂原子，其中R为任选地经OH取代的(C1‑
C4)烷基、或(C1‑
C4)烷氧基，或者，有效剂量的式(II)的吡唑并嘧啶化合物或其药学可接受的盐，其中在式(II)中，每个R
a1
和R
a2
独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷氧基、2至4元杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个R
b1
、R
b2
和R
b3
独立地为氢、卤代、(C1‑
C4)烷基、
‑
S(O)2R
d
、
‑
S(O)2OR
d
或(C1‑
C4)卤代烷基；或者R
b2
和R
b3
接合在一起以形成芳基或杂芳基；每个R
c
和R
d
独立地为氢或(C1‑
C4)烷基；Ar为单环或双环的芳基或杂芳基，其任选地经卤代、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷氧基或杂芳基中的一者或多者取代；并且n＝2、3、4或5，或者，有效剂量的式(III)化合物
或其药学可接受的盐，其中在式(III)中：L1为键、C1‑
C4亚烷基、或2至4元亚杂烷基；R1为单环或双环的环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基或杂芳基任选地经选自卤代、(C1‑
C4)烷基、羟基(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、
‑
C(＝O)(C1‑
C4)烷基、
‑
C(＝O)N(R)2或
‑
C(＝NR)(C1‑
C4)烷基中的一者或多者取代，其中所述(C1‑
C4)烷基未经取代或经杂环烷基取代；每个R独立地为H、
‑
OH、(C1‑
C4)烷基或(C1‑
C4)烷氧基，或者两个R与其所键结的氮原子一起形成杂环烷基，任选地进一步包含所述杂环基环中的O；R2出现0、1或2次，并且为(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基或SO2N(R4)2；并且每个R3和R4独立地为H或(C1‑
C4)烷基，或者，有效剂量的式(IV)化合物或其药学可接受的盐，其中在式(IV)中：R1为氢、(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)OH、
–
C(O)O
‑
(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)NHNHR6、
‑
C(O)NR6‑
((C1‑
C4)亚烷基)
‑
NHR6、
‑
C(O)NR6(C1‑
C4)烷基或
–
C(O)NR6‑
亚环烷基
‑
NHR6；R3为氢或(C1‑
C4)烷基；每个R2、R4、R5独立地为氢、卤代、(C1‑
C4)烷基、
–
C(O)O
‑
(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷基或CN；并且每个R6为氢或(C1‑
C4)烷基，或者，有效剂量的式(V)化合物
或其药学可接受的盐，其中在式(V)中：Ar为单环或双环的芳基或杂芳基，任选地经卤代、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、CN、
‑
S(O)2NH2、氧代、
‑
NH2、(C1‑
C4)烷氧基或
–
NHC(O)(C1‑
C4)烷基中的一者或多者取代；每个R1和R2独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地经卤代或(C1‑
C4)烷基取代，或者附接至氮的R1和R2接合在一起以形成5至6元杂环烷基；并且R3为氢或羟基
‑
(C1‑
C4)烷基，或者，有效剂量的式(VI)化合物其中在式(VI)中，所指示的虚线双键为任选地存在，每个R独立地选自H、OH或(C1
‑
C4)烷氧基，或O
‑
糖基，前提是至少两个R基团不是氢，或者，有效剂量的式(VII)至(XV)化合物，或其去甲基化衍生物(酚类似物)，或在酚或其他醇类的情况下为其甲基醚：其中在式(VII)中，X为药学可接受的盐；其中在式(VIII)中，X为药学可接受的盐；
并且包括所有药学可接受的盐形式，并且包括所有药学可接受的盐形式，其中在式(XI)中，X为药学可接受的盐；并且包括所有药学可接受的盐形式，并且包括所有药学可接受的盐形式，
并且包括所有药学可接受的盐形式，或者，有效剂量的式(XVI)化合物并且包括所有药学可接受的盐形式。2.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)至(XVI)化合物抑制蛋白质ATP
‑
核糖基化反应。3.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)至(XVI)化合物抑制通过蛋白质脱乙酰酶或糖水解酶进行的NAD裂解。4.根据权利要求1所述的方法，其中式(I)至(XVI)化合物增加NAD合成。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述患者罹患蛋白质错误折叠神经退行性疾病或另一种蛋白质错误折叠疾病或处于其风险下。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述蛋白质错误折叠神经退行性疾病包括朊病毒病、帕金森症或其他共核蛋白病、阿尔兹海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症或tau蛋白病，并且所述蛋白质错误折叠疾病包括糖尿病。7.一种用于在患者体内预防或抑制NAD耗竭的方法，或用于在患者体内改善与NAD代谢改变相关病症的方法，所述方法包括向所述患者给药有效剂量的式(I)的三唑并酞嗪化合物或其药学可接受的盐，其中在式(I)中，每个R1和R2独立地为H、(C1‑
C4)烷基或(C1‑
C4)烷氧基；并且每个R3独立地选自H、任选地经OH取代的(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或杂芳基，并且前
提是两个R3不全为H；或者两个R3与其所键结的氮原子一起形成5至7元杂环基环，所述杂环基环包含至少一个选自O、S、S＝O、S(＝O)＝O或NR的额外的杂原子，其中R为任选地经OH取代的(C1‑
C4)烷基、或(C1‑
C4)烷氧基，或者，有效剂量的式(II)的吡唑并嘧啶化合物或其药学可接受的盐，其中在式(II)中，每个R
a1
和R
a2
独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷氧基、2至4元杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个R
b1
、R
b2
和R
b3
独立地为氢、卤代、(C1‑
C4)烷基、
‑
S(O)2R
d
、
‑
S(O)2OR
d
或(C1‑
C4)卤代烷基；或者R
b2
和R
b3
接合在一起以形成芳基或杂芳基；每个R
c
和R
d
独立地为氢或(C1‑
C4)烷基；Ar为单环或双环的芳基或杂芳基，其任选地经卤代、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷氧基或杂芳基中的一者或多者取代；并且n＝2、3、4或5，或者，有效剂量的式(III)化合物，或其药学可接受的盐，其中在式(III)中：L1为键、C1‑
C4亚烷基、或2至4元亚杂烷基；R1为单环或双环的环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基或杂芳基任选地经选自卤代、(C1‑
C4)烷基、羟基(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)
烷氧基、
‑
C(＝O)(C1‑
C4)烷基、
‑
C(＝O)N(R)2或
‑
C(＝NR)(C1‑
C4)烷基中的一者或多者取代，其中所述(C1‑
C4)烷基未经取代或经杂环烷基取代；每个R独立地为H、
‑
OH、(C1‑
C4)烷基或(C1‑
C4)烷氧基，或者两个R与其所键结的氮原子一起形成杂环烷基，任选地进一步包含所述杂环基环中的O；R2出现0、1或2次，并且为(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基或SO2N(R4)2；并且每个R3和R4独立地为H或(C1‑
C4)烷基，或者，有效剂量的式(IV)化合物或其药学可接受的盐，其中在式(IV)中：R1为氢、(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)OH、
–
C(O)O
‑
(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)NHNHR6、
‑
C(O)NR6‑
((C1‑
C4)亚烷基)
‑
NHR6、
‑
C(O)NR6(C1‑
C4)烷基或
–
C(O)NR6‑
亚环烷基
‑
NHR6；R3为氢或(C1‑
C4)烷基；并且每个R2、R4、R5独立地为氢、卤代、(C1‑
C4)烷基、
–
C(O)O
‑
(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷基或CN；并且每个R6为氢或(C1‑
C4)烷基，或者，有效剂量的式(V)化合物或其药学可接受的盐，其中在式(V)中：Ar为单环或双环的芳基或杂芳基，任选地经卤代、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、CN、
‑
S(O)2NH2、氧代、
‑
NH2、(C1‑
C4)烷氧基或
–
NHC(O)(C1‑
C4)烷基中的一者或多者取代；每个R1和R2独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地经卤代或(C1‑
C4)烷基取代，或者附接至氮的R1和R2接合在一起以形成5至6元杂环烷基；并且R3为氢或羟基
‑
(C1‑
C4)烷基，或者，有效剂量的式(VI)化合物
其中在式(VI)中，所指示的虚线双键为任选地存在，每个R独立地选自H、OH或(C1
‑
C4)烷氧基，或O
‑
糖基，前提是至少两个R基团不是氢，或者，有效剂量的式(VII)至(XV)化合物，或其去甲基化衍生物(酚类似物)，或在酚或其他醇类的情况下为其甲基醚：其中在式(VII)中，X为药学可接受的盐；其中在式(VIII)中，X为药学可接受的盐；并且包括所有药学可接受的盐形式，并且包括所有药学可接受的盐形式，
其中在式(XI)中，X为药学可接受的盐；并且包括所有药学可接受的盐形式，并且包括所有药学可接受的盐形式，并且包括所有药学可接受的盐形式，并且包括所有药学可接受的盐形式，或者，有效剂量的式(XVI)化合物并且包括所有药学可接受的盐形式。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述病症包括代谢性疾患、衰老、退行性疾病、神经退行性疾病、与多发性硬化相关的神经退变、听力丧失、视网膜损伤或多发性硬化、脑或心肌缺血、肾衰竭、肾病、创伤性脑损伤或轴突病变。9.一种用于在患者体内提供保护以免受错误折叠的蛋白质的毒性的方法，所述方法包
括向所述患者给药有效剂量的式(I)的三唑并酞嗪化合物或其药学可接受的盐，其中在式(I)中，每个R1和R2独立地为H、(C1‑
C4)烷基或(C1‑
C4)烷氧基；并且每个R3独立地选自H、任选地经OH取代的(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基或杂芳基，并且前提是两个R3不全为H；或者两个R3与其所键结的氮原子一起形成5至7元杂环基环，所述杂环基环包含至少一个选自O、S、S＝O、S(＝O)＝O或NR的额外的杂原子，其中R为任选地经OH取代的(C1‑
C4)烷基、或(C1‑
C4)烷氧基，或者，有效剂量的式(II)的吡唑并嘧啶化合物或其药学可接受的盐，其中在式(II)中，每个R
a1
和R
a2
独立地为氢、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷氧基、2至4元杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；每个R
b1
、R
b2
和R
b3
独立地为氢、卤代、(C1‑
C4)烷基、
‑
S(O)2R
d
、
‑
S(O)2OR
d
或(C1‑
C4)卤代烷基；或者R
b2
和R
b3
接合在一起以形成芳基或杂芳基；每个R
c
和R
d
独立地为氢或(C1‑
C4)烷基；Ar为单环或双环的芳基或杂芳基，其任选地经卤代、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷氧基或杂芳基中的一者或多者取代；并且n＝2、3、4或5，或者，有效剂量的式(III)化合物
或其药学可接受的盐，其中在式(III)中：L1为键、C1‑
C4亚烷基、或2至4元亚杂烷基；R1为单环或双环的环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基、烷基芳基或杂芳基任选地经选自卤代、(C1‑
C4)烷基、羟基(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、
‑
C(＝O)(C1‑
C4)烷基、
‑
C(＝O)N(R)2或
‑
C(＝NR)(C1‑
C4)烷基中的一者或多者取代，其中所述(C1‑
C4)烷基未经取代或经杂环烷基取代；每个R独立地为H、
‑
OH、(C1‑
C4)烷基或(C1‑
C4)烷氧基，或者两个R与其所键结的氮原子一起形成杂环烷基，任选地进一步包含所述杂环基环中的O；R2出现0、1或2次，并且为(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基或SO2N(R4)2；并且每个R3和R4独立地为H或(C1‑
C4)烷基，或者，有效剂量的式(IV)化合物或其药学可接受的盐，其中在式(IV)中：R1为氢、(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)OH、
–
C(O)O
‑
(C1‑
C4)烷基、
‑
C(O)NHNHR6、
‑
C(O)NR6‑
((C1‑
C4)亚烷基)
‑
NHR6、
‑
C(O)NR6(C1‑
C4)烷基或
–
C(O)NR6‑
亚环烷基
‑
NHR6；R3为氢或(C1‑
C4)烷基；每个R2、R4、R5独立地为氢、卤代、(C1‑
C4)烷基、
–
C(O)O
‑
(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)烷氧基、(C1‑
C4)卤代烷基或CN；并且每个R6为氢或(C1‑
C4)烷基，或者，有效剂量的式(V)化合物
或其药学可接受的盐，其中在式(V)中：Ar为单环或双环的芳基或杂芳基，任选地经卤代、(C1‑
C4)烷基、(C1‑
C4)卤代烷基、CN、
‑
S(O)2NH2、氧代、
‑
NH2、(C1‑
C4)烷氧基或
–
NHC(O)(C1‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：斯克里普斯研究院，
类型：发明
国别省市：