5-氟甲基吡啶衍生物和18-F同位素标记的5-氟甲基吡啶衍生物及其制备与应用制造技术

本发明专利技术涉及生物医药技术领域，尤其是涉及5

【技术实现步骤摘要】
5
‑
氟甲基吡啶衍生物和18
‑
F同位素标记的5
‑
氟甲基吡啶衍生物及其制备与应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，尤其是涉及5
‑
氟甲基吡啶衍生物和18
‑
F同位素标记的5
‑
氟甲基吡啶衍生物及其制备与应用。

技术介绍

[0002]阿尔茨海默病(AD)又称老年痴呆症,是一种退行性神经系统疾病，临床表现为记忆下降、视空间损伤、失语等，甚至可能会出现严重的生活难以自理的现象。据统计，目前全球至少有5000万人患有痴呆症，预计到2050年达到1.52亿。到目前为止，仍无特别有效的治疗AD方法，早期诊断成为提高AD患者生存率的重要途径。
[0003]AD的病理特征表现为由磷酸化tau蛋白组成的神经元内的神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)和由淀粉样多肽(amyloid
‑
β
‑
peptide,Aβ)沉积组成的神经元外的老年斑(senile plaques,SPs)，从而引起神经元的损害，造成脑功能受损。如能实现对这两种病理改变或两种相关蛋白的早期识别则有助与AD患者的早期发现与干预治疗。
[0004]查阅大量关于氟代化合物及其18F同位素标记物的制备文献，发现传统的氟化反应的方法基本都是以硝基化合物或对甲苯磺酰类化合物为底物，在DAST试剂或氟化钾和Kryptofix 222络合物的作用下制得的。这些传统的方法制得的氟化物需要的反应时间通常比较长，而且DAST试剂和Kryptofix 222络合物比较贵，不符合低成本、高效快速地制备18F同位素标记物的PET示踪剂的需求。而本专利技术以较稳定的氯代物为底物，采用不同的金属氟化物，在微波或油浴锅加热的条件下，可选择性的加入Kryptofix 222络合物，能快速高效得制备18F同位素标记的 PET示踪剂，更符合实际大量生产中的工艺要求，为放大生产提供一定的理论基础。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本专利技术的目的是提供5
‑
氟甲基吡啶衍生物和18
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F同位素标记的5
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氟甲基吡啶衍生物及其制备与应用。其中，18
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F同位素标记的5
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氟甲基吡啶衍生物也即氟18
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同位素标记的PET示踪剂。本专利技术中的氟18
‑
同位素标记的 PET示踪剂对tau蛋白作用效果良好，对神经元内的神经纤维缠结具有抑制作用，通过PET显像技术，示踪小鼠体内动态的生物学过程，将获得的信息，通过计算机处理，以解剖影像的形式及生理参数，显示靶器官或病变组织的状况；该氟18
‑ꢀ
同位素标记的PET示踪剂有望作为一种新型
18
F标记的用于治疗与诊断AD的PET 示踪剂，在阿尔茨海默病(AD)的治疗与诊断方面有不错的发展潜力。
[0006]本专利技术的目的可以通过以下技术方案来实现：
[0007]本专利技术的第一个目的是提供一种5
‑
氟甲基吡啶衍生物，结构式如式(I)所示，
[0008][0009]其中，R1，R2，R3独立地选自氢、卤素、烷基、芳基或杂环；R为氢或烷基。
[0010]本专利技术的第二个目的是提供一种18
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F同位素标记的5
‑
氟甲基吡啶衍生物，结构式如式(II)所示，
[0011][0012]其中，R1，R2，R3独立地选自氢、卤素、烷基、芳基或杂环；R为氢或烷基。
[0013]本专利技术的第三个目的是提供一种上述5
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氟甲基吡啶衍生物或18
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F同位素标记的5
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氟甲基吡啶衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0014](1)将6
‑
氮杂吲哚与6
‑
氯烟酸甲酯或其衍生物溶解于第一溶剂中，并在碱的作用下经亲核取代反应得到第一中间产物；反应式如式(VIII)所示：
[0015][0016]其中，X为氯、氟或溴；R1，R2，R3独立地选自氢、卤素、烷基、芳基或杂环；R为氢或烷基；
[0017](2)将第一中间产物溶解于第二溶剂中，并在氢化铝锂的作用下经还原反应得到第二中间产物；反应式如式(IX)所示：
[0018][0019]其中，R1，R2，R3独立地选自氢、卤素、烷基、芳基或杂环；R为氢或烷基；
[0020](3)将第二中间产物溶解于第三溶剂中，并在氯化亚砜的作用下经亲核取代反应得到第三中间产物；反应式如式(X)所示：
[0021][0022]其中，R1，R2，R3独立地选自氢、卤素、烷基、芳基或杂环；R为氢或烷基；
[0023](4)将第三中间产物溶解于第四溶剂中，并与金属氟化物或
18
F同位素标记的金属氟化物反应制得5
‑
氟甲基吡啶衍生物或18
‑
F同位素标记的5
‑
氟甲基吡啶衍生物；反应式如式(XI)所示：
[0024][0025]其中，R1，R2，R3独立地选自氢、卤素、烷基、芳基或杂环；R为氢或烷基； MF为金属氟化物或
18
F同位素的金属氟化物；M为碱金属Na、K、或Cs。
[0026]在本专利技术的一个实施方式中，所述6
‑
氮杂吲哚、6
‑
氯烟酸甲酯或其衍生物、第一中间产物、第二中间产物、第三中间产物的结构式分别如式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)所示，
[0027][0028]其中，X为氯、氟或溴；R1，R2，R3独立地选自氢、卤素、烷基、芳基或杂环；R为氢或烷基。
[0029]在本专利技术的一个实施方式中，步骤(1)中，所述第一溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，优选的，所述第一溶剂为N,N
‑
二甲基甲酰胺；
[0030]所述碱选自碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠；优选的，所述碱为碳酸铯；
[0031]6‑
氮杂吲哚、6
‑
氯烟酸甲酯或其衍生物及碱的摩尔比为1：1.1～1.5：1～3。
[0032]在本专利技术的一个实施方式中，步骤(2)中，所述第二溶剂选自四氢呋喃、异丙醇或二氯甲烷；优选的，所述第二溶剂为四氢呋喃；
[0033]第一中间产物与氢化铝锂的摩尔比为1：1～2；
[0034]所述还原反应的反应温度为
‑
20～25℃，反应时间为1～3h。
[0035]在本专利技术的一个实施方式中，步骤(3)中，所述第三溶剂选自二氯甲烷、乙醚或四氢呋喃；优选的，所述第三溶剂为二氯甲烷；
[0036]第二中间产物与氯化亚砜的摩尔比为1：1.1～2；
[0037]所述亲核本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种5
‑
氟甲基吡啶衍生物，其特征在于，结构式如式(I)所示，其中，R1，R2，R3独立地选自氢、卤素、烷基、芳基或杂环；R为氢或烷基。2.一种18
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F同位素标记的5
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氟甲基吡啶衍生物，其特征在于，结构式如式(II)所示，其中，R1，R2，R3独立地选自氢、卤素、烷基、芳基或杂环；R为氢或烷基。3.一种权利要求1或2所述的5
‑
氟甲基吡啶衍生物或18
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F同位素标记的5
‑
氟甲基吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将6
‑
氮杂吲哚与6
‑
氯烟酸甲酯或其衍生物溶解于第一溶剂中，并在碱的作用下经亲核取代反应得到第一中间产物；(2)将第一中间产物溶解于第二溶剂中，并在氢化铝锂的作用下经还原反应得到第二中间产物；(3)将第二中间产物溶解于第三溶剂中，并在氯化亚砜的作用下经亲核取代反应得到第三中间产物；(4)将第三中间产物溶解于第四溶剂中，并与金属氟化物或
18
F同位素标记的金属氟化物反应制得5
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氟甲基吡啶衍生物或18
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F同位素标记的5
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氟甲基吡啶衍生物。4.根据权利要求3所述的一种5
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氟甲基吡啶衍生物或18
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F同位素标记的5
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氟甲基吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，所述6
‑
氮杂吲哚、6
‑
氯烟酸甲酯或其衍生物、第一中间产物、第二中间产物、第三中间产物的结构式分别如式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)所示，其中，X为氯、氟或溴；R1，R2，R3独立地选自氢、卤素、烷基、芳基或杂环；R为氢或烷基。5.根据权利要求3所述的一种5
‑
氟甲基吡啶衍生物或18
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F同位素标记的5
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氟甲基吡啶衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述第一溶剂选自N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
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二甲基乙酰胺或二甲基亚砜，优选的，所述第一溶剂为N,N
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二甲基甲酰胺；所述碱选自碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠；优选的，所述碱为碳酸铯；6
‑
氮杂吲哚、6
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氯烟酸甲酯或其衍生物及碱的摩尔比为1：1.1～1.5：1～3。
6.根据权利要求3所述的一种5
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氟甲基吡啶衍生物...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄金文，刘福力，唐慧，倪壮，吴范红，
申请(专利权)人：上海应用技术大学，
类型：发明
国别省市：