双硫仑在增强免疫反应中的应用制造技术

本发明专利技术公开了双硫仑(DSF)在增强免疫反应中的应用，特别是DSF在增强抗肿瘤免疫反应中的应用。发明专利技术人通过大量实验研究发现，DSF可促进CD8

【技术实现步骤摘要】
双硫仑在增强免疫反应中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种双硫仑在增强免疫反应(特别是抗肿瘤免疫反应)中的应用。

技术介绍

[0002]双硫仑(Disulfiram，DSF)，是二硫代氨基甲酸酯家族的成员之一，在临床上广泛应用于抗酗酒药物(Hamidreza Fasehee，Ardeshir Ghavamzadeh，Kamran Alimoghaddam，et al.A Comparative Cytotoxic Evaluation of Disulfiram Encapsulated PLGA Nanoparticles on MCF-7Cells[J].IJHOSCR，2017，11：16-21.)。近年来，学者们通过研究发现DSF对多种癌症类型均表现出强烈的细胞毒性，包括直肠癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、乳腺癌及前列腺癌等(Morrison BW，Doudican NA，PatelKR，et al.Disulfiram induces copper-dependent stimulation of reactive oxygenspecies and activa-tion of the extrinsic apoptotic pathway in melanoma[J]，Melanoma Res，2010，20：11-20.)。DSF在血液恶性肿瘤和实体瘤的抗癌作用，已经在临床前研究中被证实(Robinson TJ，Pai M，Liu JC，et al.High-throughput screen identifies disulfiram as a potential therapeutic for triple-negative breast cancer cells：interaction with IQ motif-containing factors[J].Cell Cycle，2013，12：3013-3024；Mohammad Najlah，Zahima Ahmed，Mohammed Iqbal，et al.Development and characterisation of disulfiram-loaded PLGA nanoparticle for the treatment of non-small cell lung cancer[J].Eur J Pharm Biopharm，2017，112：224-233.)，其作用机制涉及抑制醛脱氢酶(ALDH)活性、诱导细胞毒性、抑制多种蛋白酶体和NF-κB活性、激活SAPK/JNK通路等(吕晓燕，徐学君，徐德琴等.双硫仑抗肿瘤作用研究进展.中国药业.2019，28(7：)：94-96)。尚未见DSF在免疫治疗方面的报道。

技术实现思路

[0003]本专利技术提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于促进T细胞受体(T cell receptor，TCR)激活的药物中的应用。
[0004]具体地，上述TCR为CD8
+
T细胞中的TCR。
[0005]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于激活淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)的药物中的应用。
[0006]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于促进CD8和LCK的结合的药物中的应用。
[0007]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于激活T细胞的药物中的应用。
[0008]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于促进代谢重编程的药物中的应用。
[0009]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于促进IFN-γ的产生的药物中的
应用。
[0010]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于促进TNF-α的产生的药物中的应用。
[0011]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于增强CD8
+
T细胞免疫反应的药物中的应用。
[0012]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于增强肿瘤微环境中CD8
+
T细胞的抗肿瘤免疫反应的药物中的应用。
[0013]具体地，上述肿瘤微环境中CD8
+
T细胞的抗肿瘤免疫反应的增强特征包括：肿瘤浸润CD8
+
T细胞的数量和/或比例增加。
[0014]本专利技术提供一种双硫仑或其衍生物在制备免疫治疗药物中的应用。
[0015]具体地，上述免疫治疗药物可用于治疗肿瘤，其中，双硫仑或其衍生物可通过增强CD8
+
T细胞的免疫反应，杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤生长。
[0016]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于增强抗肿瘤免疫反应的药物中的应用。
[0017]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于降低、逆转肿瘤免疫治疗的耐药性的药物中的应用。
[0018]具体地，上述免疫治疗包括：施用单克隆抗体、施用免疫检查点抑制剂、施用癌症疫苗、进行过继性细胞免疫治疗(例如，嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法)等。
[0019]在本专利技术的一个实施方式中，上述免疫治疗包括施用免疫检查点抑制剂，例如，单独施用免疫检查点抑制剂，或施用免疫检查点抑制剂与化学疗法、放射疗法、靶向治疗、中医中药治疗、基因治疗、内分泌治疗、高温治疗、激光治疗、冷冻治疗等肿瘤治疗手段中的一种或多种联合。
[0020]具体地，上述免疫检查点抑制剂可以为，例如，针对PD-1、PD-L1、CTLA-4、BTLA、TIM-3、LAG-3、TIGIT、LAIR1、2B4、CD160等的免疫检查点抑制剂，特别是抗PD-1抗体(例如抗PD-1单克隆抗体)、抗PD-L1抗体(例如抗PD-L1单克隆抗体)。
[0021]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于过继性细胞免疫治疗的药物中的应用。
[0022]具体地，上述过继性细胞免疫治疗为过继性T细胞治疗。
[0023]本专利技术还提供一种双硫仑或其衍生物在制备用于提高过继性细胞免疫治疗功效的药物中的应用。
[0024]本专利技术还提供一种免疫治疗方法，其包括向需要其的受试者施用双硫仑或其衍生物的步骤。
[0025]具体地，上述免疫治疗方法可用于肿瘤的治疗。
[0026]专利技术人通过大量实验研究发现，DSF可促进CD8
+
T细胞中的T细胞受体激活，结合并激活LCK，可直接激活T细胞和代谢重编程，显著促进IFN-γ和TNF-α的产生，增强CD8
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T细胞的免疫反应。通过动物实验发现，DSF治疗组动物的肿瘤浸润CD8
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T细胞的比例和数量均升高，其可显著抑制肿瘤(例如结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌等)生长，延长存活期。
附图说明
[0027]图1所示为显示DSF促进TCR介导的T细胞中p-S6的活性的实验结果。
[0028]图2所示为显示DSF以计量依赖的方式促进TCR介导的T细胞中p-S6活性的实验结果。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种双硫仑或其衍生物在制备用于促进T细胞受体激活的药物中的应用。2.一种双硫仑或其衍生物在制备用于激活淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶的药物中的应用。3.一种双硫仑或其衍生物在制备用于激活T细胞的药物中的应用。4.一种双硫仑或其衍生物在制备用于促进代谢重编程的药物中的应用。5.一种双硫仑或其衍生物在制备用于促进IFN-γ和/或TNF-α的产生的药物中的应用。6.一种双硫仑或其衍生物在制备用于增强CD8
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T细胞免疫反应的药物中的应用。7.一种双硫仑或其衍生物在制备用于增强肿瘤...

【专利技术属性】
技术研发人员：，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院，
类型：发明
国别省市：