莪术烯含氮衍生物及其制备和应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一系列莪术烯含氮衍生物及其制备和应用，具有如式Ⅰ结构，其中，NR1R2如权利要求和说明书所述。本发明专利技术还包括莪术烯含氮衍生物药学上可接受的盐和溶剂化物，以及含有所述莪术烯含氮衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。本发明专利技术所述的莪术烯含氮衍生物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法简单可行，易操作。本发明专利技术还涉及合成莪术烯含氮衍生物中间体的制备方法。的制备方法。的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
烷基、含有苯基的C
1-C6烷基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子。
[0009]优选地，NR1R2为取代或未取代的哌嗪基、C
1-C4烷基氨基，所述取代基选自：C
1-C6烷基、苯基、C
1-C4烷氧基苯基、C
2-C6烯基、C
2-C6炔基、含有羟基的C
1-C4烷基、含有苯基的C
1-C4烷基。
[0010]更为优选地，NR1R2为取代或未取代的哌嗪基、C
1-C4烷基氨基，所述取代基选自：甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、苯基甲基、苯基乙基。
[0011]本专利技术优选自如下化合物：
[0012][0013][0014]本专利技术提供莪术烯含氮衍生物及其药用盐类的制备方法，其合成路线如下：
[0015][0016]其中，NR1R2如权利要求所述。
[0017]优选：
[0018][0019]本专利技术上述莪术烯含氮衍生物及其药用盐类的制备过程中所用溶剂为常用的反应溶剂，无特殊要求。
[0020]本专利技术提供了含上述莪术烯含氮衍生物及其药用盐类，所述的药用盐为与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、丁二酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、马来酸等。
[0021]本专利技术提供了一种药物组合物，所述组合物由上述的莪术烯含氮衍生物及其药用盐类和药学上可被接受的赋形剂组成。本专利技术还提供了莪术烯含氮衍生物及其药用盐类及其组合物在制备抗肿瘤药物中的用途，所述的肿瘤为宫颈癌、肝癌、纤维肉瘤、结肠癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、淋巴癌、慢性髓原白血病、原髓细胞白血病。
[0022]本专利技术所描述的莪术烯含氮衍生物，是为改善莪术烯的水溶性和提高抗癌活性，而在其分子中引入含氮基团所合成的化合物，这些衍生物可能具有更强的生理活性和较大极性，其氨基便于和酸成盐来达到改善水溶性的目的。
[0023]本专利技术的莪术烯含氮衍生物及其药用盐类具有较好的抗癌活性，其制备方法简单可行，易操作。
具体实施方式：
[0024]下面通过实施例来说明本专利技术的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本专利技术要求保护的范围。
[0025]实施例1的合成
[0026]加入13.00mmol莪术烯和20.00mmol冰醋酸加到15mL二氯甲烷中，冰浴下缓慢滴加40.00mmol次氯酸钠水溶液(含有效氯8％)。加毕继续反应20min。加10mLNa2SO3水溶液，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液浓缩得淡黄色油状物，收率76.3％。
[0027]实施例2的合成通法
[0028]将1.80mmol实施例1产物和2.50mmol碳酸钾加到10mL丙酮中。搅拌下滴加2.00mmol胺类化合物，加热回流反应2-3h。减压蒸除丙酮，加入10mL饱和氯化钠，用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液浓缩得化合物1-10。
[0029]按此合成方法得到：
[0030][0031]化合物1：黄色油状物。ESI-MS m/z:301.2[M+H]+
.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.17(1H,s),5.87(1H，dd，J＝10.6，17.7Hz),5.05-4.68(4H,m),3.12-2.11(15H,m),1.86(3H,s),1.01(3H,s)。
[0032][0033]化合物2：黄色油状物。ESI-MS m/z:315.2[M+H]+
.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.16(1H,s),5.87(1H,dd,J＝10.8,17.8Hz),5.01-4.71(4H,m),3.10-2.15(18H,m),1.87(3H,s),1.02(3H,s)。
[0034][0035]化合物3：黄色油状物。ESI-MS m/z:343.3[M+H]+
.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.18(1H,s),5.86(1H,dd,J＝10.8,17.7Hz),5.04-4.67(4H，m),3.10-2.13(16H,m),1.87(3H,s),1.63-0.55(9H,m).
[0036][0037]化合物4：黄色油状物。ESI-MS m/z:377.3[M+H]+
.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.10-6.52(6H,m),5.87(1H,dd,J＝10.5,17.7Hz),5.02-4.71(4H,m),3.08-2.15(15H,m),1.87(3H,s),1.00(3H,s).
[0038][0039]化合物5：黄色油状物。ESI-MS m/z:407.3[M+H]+
.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.15(1H,s),6.74-6.43(4H,m),5.86(1H,dd,J＝10.8,17.8Hz),5.02-4.70(4H,m)，3.74
(3H,s),3.09-2.08(15H,m),1.86(3H,s),1.00(3H,s).
[0040][0041]化合物6：黄色油状物。ESI-MS m/z:286.2[M+H]+
.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.16(1H,s),5.87(1H,dd,J＝10.8,17.7Hz),5.03-4.72(4H,m)，3.07-2.10(11H,m),1.87(3H,s),1.73-1.49(4H,m),1.01(3H,s)。
[0042][0043]化合物7：黄色油状物。ESI-MS m/z:300.2[M+H]+
.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.16(1H,s),5.85(1H,dd,J＝10.6,17.7Hz),5.05-4.72(4H,m)，3.11-2.12(11H,m),1.86(3H,s),1.66-1.41(6H,m),1.02(3H,s)。
[0044][0045]化合物8：黄色油状物。ESI-MS m/z:260.2[M+H]+
.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.17(1H,s),5.86(1H,dd,J＝10.8,17.6Hz),5.02-4.72(4H,m)，3.09-2.10(13H,m),1.87(3H,s),1.01(3H,s)。
[0046][0047]化合物9：黄色油状物。ESI-MS m/z:302.2[M+H]+
.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm):7.18(1H,s),5.87(1H,dd,J＝10.5,17.8Hz),5.02-4.70(4H,m),3.75-3.55本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种莪术烯含氮衍生物及其盐，具有式I的结构：其中，NR1R2为取代或未取代的5-6元杂环基、C
1-C4烷基氨基、C
3-C7环烷基氨基，所述取代基选自：C
1-C
12
烷基、苯基、C
1-C6烷氧基苯基、C
2-C6烯基、C
2-C6炔基、含有羟基的C
1-C6烷基、含有苯基的C
1-C6烷基；所述杂环基含有1-3个N、O或S的杂原子。2.如权利要求1所述的莪术烯含氮衍生物及其盐，其特征在于，NR1R2为取代或未取代的哌嗪基、C
1-C4烷基氨基，所述取代基选自：C
1-C6烷基、苯基、C
1-C4烷氧基苯基、C
2-C6烯基、C
2-C6炔基、含有羟基的C
1-C4烷基、含有苯基的C
1-C4烷基。3.如权利要求1或2所述的莪术烯含氮衍生物及其盐，其特征在于，NR1R2为取代或未取代的哌嗪基、C
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张美慧，董金华，徐莉英，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：