苯酚衍生物的制造方法技术

本发明专利技术提供一种通过使金属锂与液氨或伯胺作用于通式(A)表示的化合物等而制造通式(B)表示的苯酚衍生物等的方法等。(式中，R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯酚衍生物的制造方法


[0001]本专利技术涉及苯酚衍生物的制造方法。
[0002]本申请基于2019年7月19日在日本提出申请的日本特愿2019
‑
134083号而主张优先权，并将其内容援引于本说明书中。

技术介绍

[0003]在具有下式表示的吗啡喃骨架的化合物中，已知有如吗啡、丁丙诺啡那样与阿片受体结合而显示镇痛
·
镇咳等优异的药理活性的化合物。
[0004][0005](本说明书中，在仅简单记载位置编号的情况下，表示上述结构式的位置序号)
[0006]已知这些化合物多在上述吗啡喃骨架4位与5位之间具有醚交联(通称4,5
‑
环氧环)，但作为半合成药品，也报告了多个如布托啡诺、左洛啡烷(Levallorphan)那样在吗啡喃骨架4位与5位之间没有醚交联的衍生物。
[0007][0008][0009]在这些衍生物的制造中，通用如下方法(路线1)：如下述所示，将在吗啡喃骨架中具有4,5
‑
环氧环的公知的吗啡喃衍生物(i)作为起始原料，在第1工序中使4,5
‑
环氧环开环而制成4位酚体(ii)后，在第2工序中通过乌尔曼反应等将产生的4位酚性羟基转换为苯氧基而制成化合物(iii)
‑
1，进一步在第3工序中通过使用碱金属的伯奇还原或者Benkeser还原等而除去4位的苯氧基，转化为化合物(iv)。另外，作为其它手法，也报告了如下方法(路线2)：将在第1工序中产生的酚性羟基在第2工序中进行三氟甲磺酸酯化，制成化合物(iii)
‑
2后，在第3工序中，在三乙基硅烷等成为氢化物源的亲核剂存在下，通过钯催化反应除去三氟甲基磺酰氧基，转化为化合物(iv)。
[0010][0011][0012]这些反应通常多是通过用烷基(主要是甲基)等保护在生物活性的显现中承担重要的作用的3位酚性羟基而成的衍生物进行反应。因此，在作为最终目的生理活性物质(v)的制造中，最终需要另行将作为3位羟基的保护基而导入的烷基除去的工序，特别是甲基的除去使用三溴化硼等毒性、腐蚀性高的试剂等，在应用于工业规模的制造中具有许多问题。
[0013]在通过伯奇还原或Benkeser还原进行第3工序的脱羟基化反应的情况下，报告了多个使用钠作为碱金属的例子。
[0014]例如在非专利文献1中公开了通过在液氨中使金属钠作用于在苯环上具有2,4
‑
二氨基苯氧基的化合物1而进行了脱苯氧基化的化合物2的合成例。
[0015][0016]另外，在专利文献1的EXAMPLE1中公开了通过在液氨中以
‑
40℃使金属钠作用于4
‑
苯氧基
‑
14β
‑
羟基
‑3‑
甲氧基吗啡喃(III)而合成14β
‑
羟基
‑3‑
甲氧基吗啡喃(IV)的例子。
[0017][0018]另外，在非专利文献2中公开了通过在液氨中以
‑
78℃～室温使金属钠作用于具有苯氧基的化合物11而进行了脱苯氧基化的化合物12的合成例。
[0019][0020]另外，在非专利文献3中记述了与非专利文献2同样的脱苯氧基反应。即，在方案1中公开了如下方法：由化合物11进行3个工序的转换反应，得到化合物12a，进一步制成化合物13a后，在二氯甲烷中作用于三溴化硼，进行脱甲基化反应，得到化合物6a。
[0021][0022]另外，在非专利文献4的方案1中公开了通过在液氨的存在下以
‑
78℃使金属钠与化合物15反应而进行了脱苯氧基化的化合物16的合成例。
[0023][0024]进而，在非专利文献4的方案2中公开了由上述化合物16经过几个工序而得到化合物21a后，使用三溴化硼进行脱甲基化反应，得到化合物22a的例子。
[0025][0026]另外，在非专利文献5中公开了在液氨存在下，在甲苯中使金属钠在55℃下作用于与专利文献1同样地将4位酚性羟基转换为苯氧基的化合物(XVIII)而进行脱苯氧基化反应，得到化合物(XIX)的例子。
[0027][0028]另外，在非专利文献6中公开了由(+)
‑
纳曲酮的4,5
‑
环氧基开环的(+)
‑
脱氧纳曲酮的制法。其中，公开了在液氨中使金属钠作用于化合物23，得到除去了苯氧基的化合物24的方法。进而，将得到的化合物24用2当量盐酸进行处理，从而除去缩醛保护基，转换为化合物25后，进行利用三溴化硼的脱甲基化反应，得到了(+)
‑
脱氧纳曲酮4。
[0029][0030]另外，在非专利文献7中，在二乙基醚中，使液氨和金属钠作用于具有丁丙诺啡骨架的化合物10，从而得到经脱苯氧基化的化合物11。
[0031][0032]另外，在非专利文献8中公开了如下方法：依照常规方法将化合物7d转化为缩酮保护体后，在甲苯中进行使用金属钠的伯奇还原，进行脱苯氧基化，接着除去缩酮保护基，在
170℃使吡啶盐酸盐作用于得到的化合物8d，进行3位脱甲基化反应，得到化合物9d。
[0033][0034]另外，在非专利文献9的Supplementary material中记载了在甲苯中，在液氨存在下使金属钠作用于化合物S3，转化为化合物1a的方法。
[0035][0036]在这些制造方法中，为了脱苯氧基化反应，均使用了金属钠，但金属钠的反应性非常高，即使是些许水分也容易反应而产生氢，并且存在因此时的反应热而点燃氢、进而爆炸等危险性。另外，作为反应条件，需要
‑
40℃、
‑
78℃等低温条件，但在伴随规模扩大而发生剧烈的放热反应的情况下，难以进行温度控制，难以应用于工业规模的制造。从这些理由出发，期望开发一种代替金属钠的更安全的试剂或方法的脱苯氧基化反应。
[0037]出于避免这些危险性的目的，开发了将金属钠担载于固相的试剂，还报告有进行了使用本试剂的吗啡喃骨架的4位苯氧基的除去反应的例子。
[0038]例如在非专利文献10的方案1中公开了如下方法：在THF中，在Benkeser还原条件下，使硅胶担载金属钠化作用于化合物5，制成化合物6后，进一步继续几个官能团转换后，使三溴化硼作用于得到的化合物8a，进行3位羟基的脱甲基化反应，得到化合物2a。
[0039][0040]另外，在非专利文献11中公开了与非专利文献10同样地使硅胶担载金属钠作用于化合物6而制成化合物7a后(方案1)，使用三溴化硼进行脱甲基化反应，得到化合物3a的例子(方案2)。
[0041]对于同样的转换反应，在专利文献2的段落编号[0038]和[0039](参考例3)记载了使用硅胶担载金属钠的化合物7a的制造方法。
[0042][0043]进而，在专利文献3的段落编号[0025]公开了如下方法：对化合物(b
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种以下的通式(B)表示的苯酚衍生物、或者所述苯酚衍生物的盐、互变异构体、立体异构体或同位素的制造方法，其特征在于，使金属锂与液氨或伯胺作用于以下的通式(A)表示的化合物、或者所述化合物的互变异构体、立体异构体或同位素，式(A)中，R
p1
表示可以具有取代基的C6‑
10
芳基，R
p2
表示低级烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的烯基或甲硅烷基系保护基，而且，R
q1
、R
q2
、R
q3
和R
q4
相同或不同，表示氢原子或任意的取代基，或者R
q1
、R
q2
、R
q3
和R
q4
中，邻接的2个可以形成环，式(B)中，R
q1
、R
q2
、R
q3
和R
q4
表示与所述R
q1
、R
q2
、R
q3
和R
q4
相同的含义。2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，R
q3
和R
q4
为氢原子，而且，R
q1
与R
q2
一起形成环。3.根据权利要求1或2所述的制造方法，其中，R
p1
为苯基。4.根据权利要求1～3中任1项所述的制造方法，其中，R
p2
为甲基。5.一种以下的通式(II)表示的吗啡喃衍生物、或者所述吗啡喃衍生物的盐、互变异构体、立体异构体或同位素的制造方法，其特征在于，使金属锂和胺类在有机溶剂的存在下或非存在下作用于以下的通式(I)表示的吗啡喃衍生物、或者所述吗啡喃衍生物的互变异构体、立体异构体或同位素，
式(I)中，R1～R
15
、R
a
和R
b
相同或不同，表示氢原子或任意的取代基，这里，R8、R
10
和R
14
可以选自它们中的任2个基团相互键合而形成亚烷基链，所述亚烷基链可以被取代基取代，另外，所述亚烷基链的构成亚烷基链的碳原子可以被杂原子取代，进一步在中途可以具有双键、酰胺键，而且所述选择的2个基团以外的剩余基团可以键合于所述亚烷基链，R
16
表示可以具有取代基的C6‑
10
芳基或可以具有取代基的杂芳基，R
17
表示C1‑
10
烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的烯基或甲硅烷基系保护基，X表示可以具有取代基的碳原子、可以具有取代基的氮原子或氧原子，由实线和虚线构成的双线表示单键或双键，这里，在由实线和虚线构成的双线为双键的情况下，X为N或CR
01
，这里R
01
为氢原子或任意的取代基，而且，此时不存在R
11
，在由实线和虚线构成的双线为单键的情况下，X为O、NR
02
、CR
03
R
04
、C＝CR
c0
R
d0
或C＝NC
x
，这里，R
02
、R
03
和R
04
相同或不同，为氢原子或任意的取代基，R
c0
和R
d0
相同或不同，为氢原子、可以具有取代基的C1‑
10
烷基、可以具有取代基的C3‑
10
烯基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基，C
x
表示可以具有取代基的1‑
10
烷基，而且，R
10
和R
11
与它们所键合的碳原子一起表示C＝CR
c
R
d
或C＝NC
y
，或者可以形成具有取代基的环状缩酮，进而，在X为NR
02
的情况下，R
10
和R
11
可以与它们所键合的碳原子一起为羰基或硫代羰基，其中，R
c
和R
d
相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的C1‑
10
烷基、可以具有取代基的C3‑
10
烯基、可以具有取代基的芳基或可以具有取代基的杂芳基，C
y
表示可以具有取代基的C1‑
10
烷基，所述R
01
与R
10
可以相互键合而形成可以具有取代基的不饱和烃环、可以具有取代基的不饱和杂环或可以具有取代基的内酰胺环，这些环可以进一步与可以具有取代基的饱和烃环、可以具有取代基的饱和杂环、可以具有取代基的不饱和烃环或可以具有取代基的不饱和杂环进行缩环，所述R
02
或R
03
与R
10
可以相互键合而形成可以具有取代基的饱和烃环、可以具有取代基的饱和杂环、可以具有取代基的不饱和烃环、可以具有取代基的不饱和杂环或可以具有取
代基的内酰胺环，这些环可以进一步与可以具有取代基的饱和烃环、可以具有取代基的饱和杂环、可以具有取代基的不饱和烃环或可以具有取代基的不饱和杂环进行缩环，所述R
c0
和R
c
可以与它们所键合的C＝C一起形成不饱和烃环或不饱和杂环，所述R
c0
和C
y
可以与它们所键合的C＝C和C＝N一起形成不饱和杂环，所述C
x
和C
y
可以与它们所键合的C＝N一起形成不饱和杂环，而且，k表示1或2，式(II)中，R1～R
15
、R
a
、R
b
、X、k和由实线和虚线构成的双线表示与所述R1～R
15
、R
a
、R
b
、X、k和由实线和虚线构成的双线相同的含义。6.根据权利要求5所述的制造方法，其中，k为1，X为CH2，而且，由实线和虚线构成的双线为单键。7.根据权利要求5或6所述的制造方法。其中，R1为氢原子、甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、苄基或烯丙基。8.根据权利要求5～7中任1项所述的制造方法，其中，R1为氢原子。9.根据权利要求5～8中任1项所述的制造方法，其中，R2～R7、R9、R
11
～R
13
、R
15
、R
a
和R
b
相同或不同，为氢原子、甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、苄基或烯丙基。10.根据权利要求5～9中任1项所述的制造方法，其中，R8、R
10
和R<...

【专利技术属性】
技术研发人员：广濑雅朗，
申请(专利权)人：日本化学药品株式会社，
类型：发明
国别省市：