一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法技术

本发明专利技术属于药物合成技术领域，具体涉及一种能够用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法。本发明专利技术提供一种中间体，所述中间体的结构式如下式所示。本发明专利技术提供了一种能够用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法，采用8

【技术实现步骤摘要】
一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种能够用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]丙卡特罗(Procaterol Hydrochloride)的化学名为5
‑
(1
‑
羟基
‑2‑
异丙胺基丁基)
‑8‑
羟基喹诺酮，其盐酸盐作为一种选择性β2受体激动剂类支气管扩张药，用于治疗因支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、喘息性支气管炎、急性支气管炎、慢性支气管炎等引起呼吸困难的疾病。1980年以来陆续有片剂、口服液、粉雾剂和气雾剂等剂型被批准上市。2019版国家医保中将颗粒剂、口服液、片剂和胶囊制品列入了乙类医保。
[0003]关于该产品合成工艺的公开专利文献很较少，1976年，Yoshizaki,Shiro等公开了盐酸丙卡特罗的原研合成工艺路线。
[0004]丙卡特罗6的合成工艺有两个。一是等报道以8
‑
羟基喹诺酮1为起始原料的原研工艺，丙卡特罗与盐酸反应得到盐酸丙卡特罗，反应过程如下：
[0005][0006]二是以8
‑
羟基喹啉为起始原料合成8
‑
羟基喹诺酮1。与原研工艺主要不同之处是2
‑
溴丁酰溴代替2
‑
溴丁酰氯作为酰基化试剂，其余过程相似，反应过程如下：
[0007][0008]两种合成工艺各有优缺点，从工艺相对简单、原料来源综合考虑，作者认为原研公开的技术路线比较适合于工业化生产，但是研究发现原研路线中存在难以解决的问题，即1 与2在无水三氯化铝催化下反应不能得到关键中间体3。

技术实现思路

[0009]本专利技术提供了一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体，采用8
‑
丁酰氧基喹诺酮
为原料，避免了使用不稳定、引起副反应较多的原料2
‑
溴丁酰氯或2
‑
溴丁酰溴试剂，还避免了中间体分离提纯的过程，所得中间体在用来制备盐酸丙卡特罗时，使盐酸丙卡特罗合成工艺过程简单、易控，提高了效率，适合规模化工业生产。
[0010]本专利技术的技术方案：
[0011]本专利技术要解决的第一个技术问题是提供一种中间体，所述中间体的结构式如下所示：
[0012]本专利技术要解决的第二个技术问题是提供上述中间体的制备方法，所述制备方法依次包括下述步骤：
[0013]步骤1：8
‑
丁酰氧基喹诺酮、丁酰氯和催化剂在有机溶剂中进行Fries重排反应获得5
‑ꢀ
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮(2A)和7
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮(2B)的混合物；
[0014]步骤2：将步骤1所得5
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮(2A)和7
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮(2B) 的混合物不分离直接与苄基化合物和碱反应获得5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3A)和7
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3B)的混合物；
[0015]步骤3：将步骤2所得5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3A)和7
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3B) 的混合物不分离与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃中反应获得5
‑
(2
‑
溴丁酰基)
‑8‑
苄氧基喹诺酮 (4A)；或：
[0016]将步骤2所得5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3A)与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃中反应获得 5
‑
(2
‑
溴丁酰基)
‑8‑
苄氧基喹诺酮(4A)。
[0017]进一步，步骤2中，5
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮(2A)和7
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮(2B) 的混合物与含苄化合物的摩尔比为1∶(1.1～1.4)，优选的1∶(1.2～1.3)。
[0018]进一步，步骤2中，所述混合物与碱的摩尔比为1∶(1.5～3.0)，优选的1∶(2～2.5)。
[0019]进一步，步骤2中，所述反应温度为60～100℃，优选80～90℃。
[0020]进一步，步骤2中，所述混合物与苄基化合物的反应时间为2～5h，优选的3
‑
4.5h。
[0021]进一步，步骤2中，所述碱为碳酸钾或碳酸钠。
[0022]进一步，步骤2中，所述苄基化合物选自：溴化苄、氯化苄、对甲基苯磺酸苄基酯、苯磺酸苄基酯或对硝基苯磺酸苄基酯。
[0023]进一步，步骤3中，所述5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3A)和7
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3B)的混合物与三溴化吡啶鎓的摩尔比为1∶(1～1.3)，优选的1∶(1.1～1.2)。
[0024]进一步，步骤3中，当只有3A反应时，所述5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3A)和三溴化吡啶鎓的摩尔比为1∶(1～1.3)，优选的1∶(1.1～1.2)。
[0025]进一步，步骤3中，所述5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3A)和7
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3B)的混合物与四氢呋喃的比例为1g∶(8～12)mL，优选的1g∶(9～11)mL。
[0026]进一步，步骤3中，当只有3A反应时，所述5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮(3A)与四氢呋喃的比例为1g∶(8～12)mL，优选的1g∶(9～11)mL。
[0027]进一步，步骤3中，所述反应温度为10～70℃，优选的15～40℃。
[0028]进一步，步骤3中，所述反应时间为2～6h，优选的3～5h。
[0029]进一步，步骤1中，所述8
‑
丁酰氧基喹诺酮与丁酰氯的摩尔比为1∶(1～1.6)，优选的1∶(1.2～1.3)。
[0030]进一步，步骤1中，所述8
‑
丁酰氧基喹诺酮与催化剂的摩尔比为1∶(2～5)，1∶ (2.5～3.0)。
[0031]进一步，步骤1中，所述催化剂为Lewis酸，优选的无水三氯化铝。
[0032]进一步，步骤1中，所述Fries重排反应的有机溶剂为氯仿、二硫化碳、1,2
‑
二氯乙烷或二氧六环。
[0033]进一步，步骤1中，所述8
‑
丁酰氧基喹诺酮与所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种中间体，其特征在于，所述中间体的结构式如下式所示：2.权利要求1所述中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法依次包括下述步骤：步骤1：8
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丁酰氧基喹诺酮、丁酰氯和催化剂在有机溶剂中进行Fries重排反应获得5
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮和7
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮的混合物；步骤2：将步骤1所得5
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮和7
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮的混合物不分离直接与苄基化合物和碱反应获得5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮和7
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮的混合物；步骤3：将步骤2所得5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮和7
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮的混合物不分离与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃中反应获得5
‑
(2
‑
溴丁酰基)
‑8‑
苄氧基喹诺酮；或：将步骤2所得5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮与三溴化吡啶鎓在四氢呋喃中反应获得5
‑
(2
‑
溴丁酰基)
‑8‑
苄氧基喹诺酮。3.根据权利要求2所述中间体的制备方法，其特征在于，步骤2中，5
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮和7
‑
丁酰基
‑8‑
羟基喹诺酮的混合物与含苄化合物的摩尔比为1∶1.1～1.4；进一步，步骤2中，所述混合物与碱的摩尔比为1∶1.5～3.0；进一步，步骤2中，所述反应温度为60～100℃；进一步，步骤2中，所述混合物与苄基化合物的反应时间为2～5h；进一步，步骤2中，所述碱为碳酸钾或碳酸钠；进一步，步骤2中，所述苄基化合物选自：溴化苄、氯化苄、对甲基苯磺酸苄基酯、苯磺酸苄基酯或对硝基苯磺酸苄基酯。4.根据权利要求2或3所述中间体的制备方法，其特征在于，步骤3中，所述5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮和7
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮的混合物与三溴化吡啶鎓的摩尔比为1∶1～1.3；进一步，步骤3中，当只使用5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮时，述5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮与三溴化吡啶鎓的摩尔比为1∶1～1.3；进一步，步骤3中，所述5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮和7
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丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮的混合物与四氢呋喃的比例为1g∶8～12mL；进一步，步骤3中，当只使用5
‑
丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮时，所述5
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丁酰基
‑8‑
苄氧基喹诺酮与四氢呋喃的比例为1g∶8～12mL；进一步，步骤3中，所述反应温度为10～70℃；
进一步，步骤3中，所述反应时间为2～6h。5.根据权利要求2～4任一项所所述中间体的制备方法，其特征在于，步骤1中，所述8
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丁酰氧基喹诺酮与丁酰氯的摩尔比为1∶1～1.6；进一步，步骤1中，所述8
‑
丁酰氧基喹诺酮与催化剂的摩尔比为1∶2～5；进一步，步骤1中，所述催化剂为Lewis酸，优选无水三氯化铝；进一步，步骤1中，所述Fries重排反应的有机溶剂为氯仿、二硫化碳、1,2
‑
二氯乙烷或二氧六环；进一步，步骤1中，所述8
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丁酰氧基喹诺酮与所述有机溶剂的比例为1g∶8～14mL；进一步，步骤1中，所述Fries重排反应温度为60～12...

【专利技术属性】
技术研发人员：王春燕，刘治国，随裕敏，余乐乐，周慧，
申请(专利权)人：四川美域高生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：