一种喹诺酮类似物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种喹诺酮类似物及其制备方法和应用，将S,S

【技术实现步骤摘要】
一种喹诺酮类似物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种喹诺酮类似物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]盐酸莫西沙星是德国拜耳公司研制的第四代喹诺酮类抗生素，1999年9月在德国上市，同年12月在美国获 FDA批准上市。其作用机理为DNA拓扑异构酶抑制剂，体外抗菌活性明显优于第三代氟喹诺酮类其他药物。
[0003]盐酸莫西沙星的化学结构与其他氟喹诺酮类品种明显不同处是在其分子结构的8位碳原子上引入了甲氧基团，这一结构特征使它不但保持其他喹诺酮类药物对革兰氏阴性菌的抗菌活性，还增强了对革兰氏阳性菌以及非典型性病原菌如支原体、衣原体，以及军团菌属和厌氧菌的抗菌活性，具有药动性好、广谱、高效、低毒、呈低水平耐药、无明显光毒性等优点，被广泛应用于各类敏感菌所致的各种感染，如社区获得性肺炎、慢性支气管炎急性发作、泌尿生殖系感染、急性鼻窦炎等。
[0004]盐酸莫西沙星化学结构式如下：。
[0005]化学名: 1-环丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-8-基)-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸盐酸盐。分子式:C
21
H
24
FN3O4·
HCl；分子量:437.9；CAS NO.186826-86-8。
[0006]盐酸莫西沙星收载于英国药典、欧洲药典和美国药典，其中明确指出可能含有的A、B、C、D、E，5种杂质，此5种杂质的结构如下图所示：
根据反应机理分析，盐酸莫西沙星中可能含有下式结构的化合物杂质：然而现有的盐酸莫西沙星的检测和分析方法中并未对此杂质进行精确的控制，也没有人公开该化合物的制备方法。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种盐酸莫西沙星的检测和分析的对照品喹诺酮类似物1-环丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-2-基)-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，及其制备方法和应用，从而对盐酸莫西沙星的质量进行更进一步的控制，降低用药的风险。
[0008]实现本专利技术第一目的的技术方案是一种喹诺酮类似物，结构式如下：。
[0009]实现本专利技术第二目的的技术方案是一种如下式所述的喹诺酮类似物的制备方法，包括以下步骤：
①
将S,S-2,8-重氮-双环[4.3.0]壬烷溶于有机溶剂中，向有机溶剂中加入有机碱；将二碳酸二叔丁酯溶于有机溶剂后滴加入反应体系，在30～40℃下搅拌反应；反应结束后提纯得到化合物1。
[0010]②
将化合物1溶解于溶于有机溶剂中，在0～10℃下缓慢加入氢化钠，分散均匀；向反应体系中滴加1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸溶液，滴加过程控制反应体系温度0～10℃，滴加完毕后室温搅拌反应；反应产物浓缩后提纯，得到化合物2。
[0011]③
将化合物2溶解于有机溶剂中，向化合物2的溶液中加入酸反应，得到化合物3即1-环丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-2-基)-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸。
[0012]作为优选的，步骤
①
中的有机溶剂为乙酸乙酯或四氢呋喃。
[0013]作为优选的，步骤
①
中，所用的有机碱为三乙胺、二乙胺或N-甲基咪唑。
[0014]作为优选的，步骤
②
中，有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
[0015]作为优选的，步骤
②
中，1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸溶液的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
[0016]作为优选的，步骤
③
中的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。
[0017]作为优选的，步骤
③
中加入的酸为盐酸或三氟乙酸。
[0018]步骤
③
中酸的加入量为3-12倍当量。
[0019]进一步的，步骤
③
中，加入酸反应完毕后用碱溶液调节反应后的物料pH至中性，然后水洗，水洗后分离水相和有机相，分离得到的有机相浓缩后得到化合物3。
[0020]实现本专利技术第三目的的技术方案是上述的喹诺酮类似物在盐酸莫西沙星的有关物质检测时作为杂质对照品的用途。
[0021]本专利技术具有积极的效果：本专利技术的喹诺酮类似物的制备方法简单易行，可大量制备该喹诺酮类似物。将该喹诺酮类似物用于盐酸莫西沙星及其制剂的有关物质检测，可进一步提高盐酸莫西沙星的质量，提高安全性，降低用药的风险。
附图说明
[0022]图1为本专利技术的合成路线图。
[0023]图2为实施例1的制得的喹诺酮类似物的HPLC图谱。
[0024]图3为实施例1的制得的喹诺酮类似物的质谱图。
[0025]图4为实施例1的制得的喹诺酮类似物的核磁共振氢谱图。
[0026]图5为实施例1的制得的喹诺酮类似物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0027]（实施例1）本实施例所要制备的喹诺酮类似物的结构式如下：，将其命名为1-环丙基-7-(S,S-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬烷-2-基)-6-氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸，合成路线见图1，具体包括以下步骤：
①
制备化合物1，反应式如下：。
[0028]在反应瓶中，将10gS,S-2,8-重氮-双环[4.3.0]壬烷溶解在40mL乙酸乙酯中，再向乙酸乙酯中加入8.8g三乙胺分散均匀。
[0029]将19g二碳酸二叔丁酯溶解在200mL乙酸乙酯中，然后搅拌下滴加入反应瓶内，反应温度30～40℃，滴加完毕继续在30～40℃下搅拌反应3-4h。反应结束后，减压浓缩（温度40℃～50℃，压力-0.08~-0.1MPa）。
[0030]浓缩产物用50mL二氯甲烷溶解后使用硅胶柱分离提纯，采用二氯甲烷/甲醇=10/1体系进行梯度洗脱，TLC监控收集较纯组份，减压浓缩（温度40℃～50℃，压力-0.08~-0.1MPa）后得到化合物1固体4.7g。
[0031]②
制备化合物2，反应式如下:。
[0032]在反应瓶中，将10g化合物1溶于40mL二氯甲烷中，在0～10℃下缓慢加入氢化钠1.27g，搅拌0.5h。
[0033]将15.6g 的1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸溶于20mL二氯甲烷，然后搅拌下滴加入反应瓶内，控制体系温度0℃～10℃；加毕室温（10℃～35℃）搅
拌2h，TLC监控反应进程，反应完毕后，减压浓缩（温度40℃～50℃，压力-0.08~-0.1MPa）。
[0034]浓缩产物用70mL二氯甲烷溶解后使用硅胶柱分离，采用二氯甲烷/甲醇=15/1体系进行梯度洗脱，TLC监控收集较纯组分本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹诺酮类似物，结构式如下：。2.一种如下式所述的喹诺酮类似物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①
将S,S-2,8-重氮-双环[4.3.0]壬烷溶于有机溶剂中，向有机溶剂中加入有机碱；将二碳酸二叔丁酯溶于有机溶剂后滴加入反应体系，在30～40℃下搅拌反应；反应结束后提纯得到化合物1；
②
将化合物1溶解于溶于有机溶剂中，在0～10℃下缓慢加入氢化钠，分散均匀；向反应体系中滴加1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧-1,4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸溶液，滴加过程控制反应体系温度0～10℃，滴加完毕后室温搅拌反应；反应产物浓缩后提纯，得到化合物2；
③
将化合物2溶解于有机溶剂中，向化合物2的溶液中加入酸反应，得到化合物3即目标喹诺酮类似物。3.根据权利要求2所述的喹诺酮类似物的制备方法，其特征在于：步骤
①
中，有机溶剂为乙酸乙酯或四氢呋喃。4.根据权利要求3所述的喹诺酮类似物的制备方法，其特征在于：步骤
①
中，所用的有机碱为三乙...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘昕，钱军，王海东，蒋艳君，曹清源，陈敏，
申请(专利权)人：内蒙古普因药业有限公司，
类型：发明
国别省市：