本发明专利技术公开了一种依替米星的降解杂质及其制备方法和应用，将硫酸依替米星与三氟乙酸溶液加热回流反应，反应结束后提纯得目标产物。本申请提供了该杂质的制备方法，简单易行，收率及纯度理想，结构式正确，可大量制备该降解杂质。将该化合物作对照品用于硫酸依替米星或其制剂的相关物质检测，对依替米星的降解杂质情况进行合理有效的控制，可确保依替米星原料药或其制剂的安全性及有效性，降低用药的风险。险。
【技术实现步骤摘要】
依替米星的降解杂质及其制备方法和应用
[0001]本专利技术属于医药化学领域，具体涉及一种氨基糖苷类化合物及其制备方法和应用，该氨基糖苷类化合物为依替米星的降解杂质。
技术介绍
[0002]硫酸依替米星是拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的新一代半合成氨基糖苷类抗生素。硫酸依替米星适用于对其敏感的大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橡酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示本品对以下感染有较好的疗效:呼吸道感染：如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等。肾脏和泌尿生殖系统感染：如急性肾盂肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织和其它感染：如皮肤及软组织感染、外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。
[0003]硫酸依替米星原料药或注射液长期放置会产生降解杂质，为了确保药品的安全性和有效性，降低用药的风险，对降解杂质进行研究及控制是非常必要的，这就需要确定杂质化合物的制备方法，并且提供合格的对照品。现有技术中关于硫酸依替米星降解杂质鲜见报道。
技术实现思路
[0004]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种依替米星的降解杂质及其制备方法和应用，所述依替米星的降解杂质是一种氨基糖苷类化合物，该氨基糖苷类化合物作为杂质对照品使用，对依替米星的降解杂质情况进行合理有效的控制，确保依替米星原料药或注射液的安全性及有效性。
[0005]实现本专利技术目的的技术方案是一种依替米星的降解杂质，结构式如下：。
[0006]一种如下式所述的依替米星的降解杂质的制备方法，包括以下步骤：
①
将硫酸依替米星与三氟乙酸溶液加热回流反应，反应结束后减压浓缩至无液滴流下，得目标产物的粗品。
[0007]②
将步骤
①
得到的粗品加水溶解，调节溶液pH为7～8，通入弱酸性离子树脂柱进行分离；将纯度较高解析液合并、减压浓缩得到目标产物。
[0008]上述步骤
①
中，依替米星与三氟乙酸的摩尔比为1：10～20。
[0009]上述步骤
①
中，减压浓缩时温度50～60℃，压力-0.08～-0.1MPa。
[0010]上述步骤
②
中，用6～10mol/L氢氧化钠溶液调节溶液pH为7～8。
[0011]上述步骤
②
中，弱酸性离子树脂柱为D152、HD-2或107树脂。
[0012]上述步骤
②
中，上柱完毕后先通入纯水冲洗，再使用0.1～0.3 mol/L氨水解析，解析过程HPLC监控，待杂质出尽后用0.2～0.5为mol/L氨水解析；杂质出尽后使用的氨水浓度高于纯水冲洗后使用的氨水浓度。
[0013]上述依替米星的降解杂质在依替米星或其制剂的相关物质检测时作为杂质对照品的用途。
[0014]本专利技术具有积极的效果：本申请的专利技术人在研究中发现硫酸依替米星原料药及注射液的HPLC图谱中有时可检测出一种杂质，经过分离与LCMS、NMR等图谱鉴定，此杂质为硫酸依替米星的降解杂质。
[0015]本申请提供了该杂质的制备方法，简单易行，收率及纯度理想，结构式正确，可大量制备该降解杂质。
[0016]将该化合物作对照品用于硫酸依替米星或其制剂的相关物质检测，对依替米星的降解杂质情况进行合理有效的控制，可确保依替米星原料药或其制剂的安全性及有效性，降低用药的风险。
附图说明
[0017]图1为实施例2制备的化合物的HPLC图谱。
[0018]图2为实施例2制备的化合物的核磁共振氢谱图。
[0019]图3为实施例2制备的化合物的质谱图。
具体实施方式
[0020]（实施例1）一种依替米星的降解杂质，结构式如下：；将其命名为O-2-氨基-2, 3, 4, 6-四脱氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1
→
4)-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺。
[0021]（实施例2）本实施例制备实施例1所述的依替米星的降解杂质，反应式如下：
。
[0022]制备方法包括以下步骤：
①
在反应瓶中加入硫酸依替米星100g，加入500mL60～90%（本实施例中为75%）三氟乙酸，加热回流反应24～48h,TLC监控至硫酸依替米星反应完毕。
[0023]硫酸依替米星与三氟乙酸的摩尔比为1：10～20，本实施例中为1:15。
[0024]反应结束后减压浓缩（温度50～60℃，压力-0.08～-0.1MPa）至无液滴流下，得目标产物的粗品。
[0025]②
将步骤
①
得到的粗品加水溶解，用6～10Mol/L氢氧化钠调节溶液pH为7～8，通入弱酸性离子树脂柱（本实施例中为D152树脂柱）进行分离。
[0026]上柱完毕后先通入纯水冲洗，再使用0.15～0.2 mol/L氨水解析，解析过程HPLC监控，待杂质出尽后用0.3～0.35mol/L氨水解析。
[0027]选取纯度较高组分合并，减压浓缩（温度50～60℃，压力-0.08～-0.1MPa）得到目标产物1.8g。
[0028]对得到的产物进行结构确证，对产物样品进行HPLC、核磁共振、质谱检测，测试结果如下：本实施例制得产物的HPLC图谱见图1，纯度96.3121%。
[0029]核磁共振氢谱图（300MHz ，D2O）图谱见图2。
[0030]采用ESI源正离子检测方式，得到本品[M+H+] 319峰，质谱图见图3。
[0031]核磁共振氢谱、质谱检测的数据确证，本实施例制备的是O-2-氨基-2, 3, 4, 6-四脱氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1
→
4)-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺。
[0032]（实施例3）本实施例的依替米星的降解杂质O-2-氨基-2, 3, 4, 6-四脱氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1
→
4)-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺的制备方法其余与实施例2相同，不同之处在于：步骤
②
中，树脂柱中使用的树脂为HD-2树脂。
[0033]上柱完毕后先通入纯水冲洗，再使用0.1mol/L氨水解析；解析过程HPLC监控，待杂质出尽后用0.3mol/L氨水解析。
[0034]本实施例得目标化合物1.5g。
[0035]（实施例4）本实施例的依替米星的降解杂质O-2-氨基-2, 3, 4, 6-四脱氧-6-氨基-α-D-赤型-己吡喃糖基-(1
→
4)-2-脱氧-N-乙基-L-链霉胺的制备方法其余与实施例2相同，不同之处在于：步骤
②
中，树脂柱中使用的树脂为107树脂。
[0036]上柱完毕后先通入纯水冲洗，再使用0.15～0.2 mol/L氨水解析，解析过程HPLC本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种依替米星的降解杂质，结构式如下：。2.一种如下式所述的依替米星的降解杂质的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
①
将硫酸依替米星与三氟乙酸溶液加热回流反应，反应结束后减压浓缩至无液滴流下，得目标产物的粗品；
②
将步骤
①
得到的粗品加水溶解，调节溶液pH为7～8，通入弱酸性离子树脂柱进行分离；将纯度较高解析液合并、减压浓缩得到目标产物。3.根据权利要求2所述的依替米星的降解杂质的制备方法，其特征在于：步骤
①
中，依替米星与三氟乙酸的摩尔比为1：10～20。4.根据权利要求2所述的依替米星的降解杂质的制备方法，其特征在于：步骤
①
中，减压浓缩时温度50～60℃，压力-0.08～-0.1...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘昕，王海东，蒋艳君，钱军，曹清源，
申请(专利权)人：内蒙古普因药业有限公司，
类型：发明
国别省市：
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