具有有限数量的NK细胞的患者中的抗CD19疗法制造技术

本公开提供了受益于抗CD19抗体(MOR00208、XmAb5574)治疗的患者中的特征和生物标记物。此外，本申请涉及用于治疗在基线处的外周NK细胞计数小于或等于100个NK细胞/μl的患者的白血病或淋巴瘤的抗CD19抗体。的患者的白血病或淋巴瘤的抗CD19抗体。的患者的白血病或淋巴瘤的抗CD19抗体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有有限数量的NK细胞的患者中的抗CD19疗法


[0001]本公开涉及鉴定受益于抗CD19抗体治疗的患者中的特征和生物标记物。此外，本公开涉及用于治疗具有有限数量的NK细胞的患者的白血病或淋巴瘤的抗CD19抗体。

技术介绍

[0002]CD19是免疫球蛋白超家族的95kDa跨膜糖蛋白，其含有两个细胞外免疫球蛋白样结构域和一个广泛的细胞质尾部。该蛋白质是泛B淋巴细胞表面受体，并且从前B细胞发育的最早阶段开始泛表达直至其在终末分化成浆细胞期间下调。它是B淋巴细胞谱系特异性的，并且不在造血干细胞和其他免疫细胞(除了一些滤泡树突细胞以外)上表达。CD19作为B细胞受体(BCR)信号传导的正调节因子，并且对于B细胞激活和增殖以及在体液免疫应答的发展中很重要。它与CD21和CD81一起充当共刺激分子，并且对于B细胞对T细胞依赖性抗原的反应至关重要。CD19的细胞质尾部与酪氨酸激酶家族物理相关，该酪氨酸激酶家族通过蛋白酪氨酸激酶src家族触发下游信号传导通路。CD19是淋巴源性癌症的有吸引力的靶标，因为它在几乎所有慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)和非霍奇金淋巴瘤(non
‑
Hodgkin
’
s lymphomas，NHL)以及许多其他不同类型的白血病(包括急性淋巴细胞白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)和毛细胞白血病(hairy cell leukemia，HCL))中高度表达。
[0003]MOR00208(曾用名：5574)是一种靶向抗原CD19的人源化单克隆抗体，CD19是一种参与B细胞受体信号传导的跨膜蛋白。MOR00208已在IgG Fc区中进行工程化以增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody
‑
dependent cell
‑
mediated cytotoxicity，ADCC)，从而改善了用于肿瘤细胞杀伤的关键机制并且提供了与常规抗体(即非增强的抗体)相比增强功效的潜力。MOR00208已经或目前正在几项临床试验中(例如CLL、ALL和NHL中)进行研究。在这些试验中的一些试验中，MOR00208与艾代拉里斯(Idelalisib)、来那度胺(Lenalidomide)或维奈妥拉(Venetoclax)联合使用。
[0004]在名为B
‑
MIND的II/III期试验中，在患有复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(Relapsed or Refractory Diffuse Large B
‑
cell Lymphoma，r
‑
r DLBCL)的成年患者中评估了MOR00208与苯达莫司汀(Bendamustine，BEN)联用的疗效和安全性。在本研究中，将MOR00208加BEN组合与利妥昔单抗(Rituximab，RTX)和BEN的组合进行了比较。嵌合小鼠/人抗体利妥昔单抗最初于1997年被美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗患有复发性或难治性低级别或滤泡性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤(non
‑
Hodgkin
’
s lymphoma，NHL)的患者。在欧洲，利妥昔单抗于1998年被批准用于治疗NHL患者。
[0005]最近，用于患有B细胞恶性肿瘤的患者的治疗选项的数量已经有所增加，并且单克隆抗体(mAb)和基于mAb的疗法的临床功效已主要与化学疗法联合而在许多血液恶性肿瘤中得到了证实。然而，相当量的B细胞恶性肿瘤患者在响应于那些联合抗体化学疗法的初始肿瘤缓解后是难治或复发的。总体而言，观察到了患者对抗体疗法的可变反应率，所述可变
反应率是基于不同的患者情况。为了进一步优化疗法的成功，需要附加方法来准确预测哪些患者可能对此类抗体疗法有反应和/或反应最好。可以发现患者的特定生物标记物或特征，其中每个生物标记物的特定浓度或范围与对此类治疗的反应性相关。
[0006]因此，需要一种使用生物标记物或特定患者特征来与用包含抗CD19抗体的疗法治疗癌症结合使用的方法。

技术实现思路

[0007]自然杀伤(natural killer，NK)细胞计数(natural killer cell count，NKCC)对使用利妥昔单抗、环磷酰胺、盐酸多柔比星(羟基道诺霉素)、硫酸长春新碱(Oncovin)和泼尼松(统称为“R
‑
CHOP”)治疗的DLBCL患者的存活率的影响在Kim等人，Blood Research，49：3，162
‑
169(2014年9月)中进行了评估。早些时候，有报道称外周NK细胞计数与aaIPI 2
‑
3 DLBCL患者的临床结局相关联(Plonquet等人，Ann Oncol 2007；18：1209
‑
15)。
[0008]时至今日，已有证据表明基线处的NKCC对使用含有抗CD20的方案治疗B细胞淋巴瘤具有预后价值(He等人，Blood Cancer J.2016年8月；6(8)；Kim等人，Blood Res.2014年9月；49(3)：162
‑
9；Klanova等人，Blood 2017 130：727)。在涉及大于2,000名患有先前未经治疗的FL和DLBCL(GALLIUM、GOYA)的患者的大型试验中，多变量分析显示基线处的NKCC是独立的预后参数。与NKCC
低
患者相比，基线时NKCC
高
患者与更好的预后相关。在大多数研究中，截止值是基于两个亚组之间的最高差异效应选择的，并且始终在100个NK细胞/μL血液的范围内。通常也是针对抗CD19抗体疗法，在WO2017/207574中公开了针对NKCC
高
患者(＞100个NK细胞/μL血液)的阳性预后，并且在MOR00208C201研究中至少100个NK细胞/μL的截止值被用作对于DLBCL和FL中的MOR00208单药疗法的治疗结局是预后的。
[0009]然而，也有相当数量的NKCC
低
患者患有血液癌症。因此，基于这些患者的低NKCC，这些患者被认为是预后不佳的，这转化为该特定患者亚组的特别高未满足的医疗需求。
[0010]本公开涉及用于治疗患有B细胞恶性肿瘤诸如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)和/或急性淋巴细胞白血病(ALL)的NKCC
低
患者的改进方法。本公开特别涉及一种用于治疗NKCC
低
患者的B细胞恶性肿瘤诸如非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和/或急性淋巴细胞白血病的CD19特异性抗体。
[0011]在本公开中，在各种效应物与靶标(E∶T)比率下，将MOR00208的ADCC活性与抗CD20抗体利妥昔单抗在B细胞肿瘤细胞系中的ADCC活性进行本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗血液癌症患者的抗CD19抗体，其中所述患者在基线处的外周NK细胞计数小于或等于100个NK细胞/μl。2.根据权利要求1所述的用于治疗血液癌症患者的抗CD19抗体，其中所述抗CD19抗体包含：包含序列SYVMH(SEQ ID NO：1)的HCDR1区、包含序列NPYNDG(SEQ ID NO：2)的HCDR2区、包含序列GTYYYGTRVFDY(SEQ ID NO：3)的HCDR3区、包含序列RSSKSLQNVNGNTYLY(SEQ ID NO：4)的LCDR1区、包含序列RMSNLNS(SEQ ID NO：5)的LCDR2区和包含序列MQHLEYPIT(SEQ ID NO：6)的LCDR3区。3.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗血液癌症患者的抗CD19抗体，其中所述抗CD19抗体包含具有以下序列的可变重链EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：7)和具有以下序列的可变轻链DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK(SEQ ID NO：8)。4.根据前述权利要求中任一项所述的用于治疗血液癌症患者的抗CD19抗体，其中所述抗CD19抗体包含具有以下序列的重链EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(SEQ ID NO：11)和具有以下序列的轻链DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPI...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：莫佛塞斯公司，
类型：发明
国别省市：