涉及抗CD39抗体和抗PD-1或抗PD-L1抗体的组合疗法制造技术

本申请提供了使用抗CD39抗体和抗PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涉及抗CD39抗体和抗PD
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1或抗PD
‑
L1抗体的组合疗法
[0001]相关申请
[0002]本申请要求于2019年2月21日提交的美国临时申请第62/808,714号的优先权，该申请通过引用以其整体并入本文。


[0003]本文提供了涉及对CD39具有结合特异性的抗体和对PD
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1和/或PD
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L1具有结合特异性的抗体的组合疗法。

技术介绍

[0004]人CD39是510个氨基酸的蛋白，其具有七个潜在的N连接糖基化位点、11个半胱氨酸残基和两个跨膜区。CD39是一种完整的膜蛋白，其磷酸水解ATP以产生ADP和AMP。在结构上，它的特征在于两个跨膜结构域、小的胞质结构域和大的胞外疏水结构域。CD39在定位到细胞表面后变得具有催化活性。
[0005]CD39在脾脏、胸腺、肺和胎盘中组成型表达，并且在这些组织中它主要与内皮细胞和免疫细胞群，如B细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞(DC)、朗格汉斯细胞、单核细胞、巨噬细胞、系膜细胞、嗜中性粒细胞和调节性T细胞(Tregs)相关。CD39在CD8
+
和CD4
+
T细胞上的表达也可以在激活时和在肿瘤微环境内诱导。鉴于CD39与其他酶一起将ATP、ADP和AMP降解为腺苷，因此CD39可被视为免疫开关，它将ATP驱动的促炎免疫细胞活性转变为由腺苷介导的抗炎状态。
[0006]CD39的表达在许多实体瘤中增加。例如CD39表达在结直肠癌、头颈癌、胰腺癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、胃癌、肝细胞癌、肺癌、非小细胞肺癌、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、卵巢癌和前列腺癌中增加。CD39表达增加表明该酶参与恶性肿瘤的发展和进展。CD39在实体瘤中的表达可见于肿瘤上皮、浸润性白细胞群或血管内皮上。
[0007]PD
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1是一种268个氨基酸的膜蛋白。PD
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1包括胞外IgV结构域、跨膜区和胞内尾部(intracellular tail)。尾部含有两个位于基于免疫受体酪氨酸的抑制基序和基于免疫受体酪氨酸的开关基序中的磷酸化位点。已提出PD
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1负调节T细胞受体信号。
[0008]PD
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1在初始T细胞、B细胞和NK细胞上适度表达，并被淋巴细胞、单核细胞和骨髓细胞上的T/B细胞受体信号传导上调。PD
‑
1通过下调免疫系统在调节免疫系统反应中发挥作用，并通过抑制T细胞炎性活性在促进自身耐受性中发挥作用。这预防了自身免疫性疾病，但同时也阻碍了免疫系统杀死癌细胞。
[0009]PD
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1被认为是免疫调节和维持外周耐受性的重要参与者。PD
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1可被视为免疫检查点，并通过多种不同的机制发挥作用。例如，PD
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1促进淋巴结中抗原特异性T细胞的凋亡。进一步地，PD
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1减少调节性T细胞(抗炎、抑制性T细胞)的凋亡。
[0010]PD
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1结合两种配体，PD
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L1和PD
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L2。两种PD
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1配体都是共信号传导分子CD28
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B7家族的成员，在T细胞功能和其他细胞功能的所有阶段都发挥重要作用。PD
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1与其配体的相互作用向T细胞发送信号，并基本上将其关闭或抑制。
[0011]癌细胞通过驱动PD
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L1的高水平表达来利用这一系统。这使得癌细胞能够控制PD
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1通路并关闭表达PD
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1的T细胞，从而抑制抗癌免疫反应。PD
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L1与卵巢癌、肾癌、结直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑色素瘤的不良预后相关。同样，肿瘤浸润性淋巴细胞上的PD
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1表达表明乳腺癌和黑色素瘤中的T细胞功能失调，并与肾癌的不良预后相关。
[0012]“解封”现有免疫反应或解封免疫反应启动的PD
‑
1疗法是有效的，但有时只有一小群受试者响应。此外，即使在响应群体中，响应也并不总是完全的或最佳的。CD39的调节剂可能为这些类型的癌症提供额外的潜在疗法。
[0013]如果相互组合使用，则免疫开关和检查点抑制剂的功效可以得到增强。特别地，如果相互组合施用，则CD39和PD
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1或PD
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L1抗体的功效可得到增强。

技术实现思路

[0014]本文提供用于治疗患有癌症的受试者的方法和药物组合物，其包含治疗有效量的结合CD39的抗体和治疗有效量的结合PD
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1或PD
‑
L1的抗体。
[0015]在一些实施方案中，结合CD39的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，其中VH和/或VL包含以下中的1、2、3、4、5或6个：
[0016]a)具有SEQ ID NO:1
‑
21或SEQ ID NO:315
‑
319中任一项所示序列的VHCDR1，
[0017]b)具有SEQ ID NO:32
‑
50或SEQ ID NO:321
‑
325中任一项所示序列的VHCDR2，
[0018]c)具有SEQ ID NO:58
‑
85或SEQ ID NO:327
‑
331中任一项所示序列的VHCDR3，
[0019]d)具有SEQ ID NO:93
‑
107或SEQ ID NO:333
‑
337中任一项所示序列的VLCDR1，
[0020]e)具有SEQ ID NO:115
‑
130或SEQ ID NO:339
‑
343中任一项所示序列的VLCDR2，以及
[0021]f)具有SEQ ID NO:138
‑
163或SEQ ID NO:345
‑
349中任一项所示序列的VLCDR3。
[0022]在一些实施方案中，结合CD39的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，其中VH包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:171
‑
210、351、355、359、363或367所示序列中的任一项的VH，并且VL包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:218
‑
247、352、356、360、364或368所示序列中的任一项的VL。在一些实施方案中，结合CD39的抗体包含重链可变区和轻链可变区或由重链可变区和轻链可变区组成，其中VH包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:172所示序列的V本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患有癌症的受试者的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的结合CD39的抗体和治疗有效量的结合PD
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1和/或PD
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L1的抗体。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述结合CD39的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，其中VH和/或VL包含：a)具有SEQ ID NO:1
‑
21或SEQ ID NO:315
‑
319中任一项所示序列的VHCDR1，b)具有SEQ ID NO:32
‑
50或SEQ ID NO:321
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325中任一项所示序列的VHCDR2，c)具有SEQ ID NO:58
‑
85或SEQ ID NO:327
‑
331中任一项所示序列的VHCDR3，d)具有SEQ ID NO:93
‑
107或SEQ ID NO:333
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337中任一项所示序列的VLCDR1，e)具有SEQ ID NO:115
‑
130或SEQ ID NO:339
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343中任一项所示序列的VLCDR2，以及f)具有SEQ ID NO:138
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163或SEQ ID NO:345
‑
349中任一项所示序列的VLCDR3。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述结合CD39的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，其中VH包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:171
‑
210、SEQ ID NO:351、SEQ ID NO:355、SEQ ID NO:359、SEQ ID NO:363或SEQ ID NO:367所示序列的VH，并且其中VL包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:218
‑
247、SEQ ID NO:352、SEQ ID NO:356、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:364或SEQ ID NO:368所示序列的VL。4.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述结合PD
‑
1的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，VH和/或VL包含：a)具有SEQ ID NO:25所示序列的VHCDR1，b)具有SEQ ID NO:51所示序列的VHCDR2，c)具有SEQ ID NO:86所示序列的VHCDR3，d)具有SEQ ID NO:108所示序列的VLCDR1，e)具有SEQ ID NO:131所示序列的VLCDR2，以及f)具有SEQ ID NO:164所示序列的VLCDR3。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述结合PD
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1的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，其中VH包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:211所示序列的VH，并且其中VL包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:248所示序列的VL。6.根据权利要求1至4所述的方法，其中所述结合PD
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1的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，VH和/或VL包含：a)具有SEQ ID NO:26所示序列的VHCDR1，b)具有SEQ ID NO:52所示序列的VHCDR2，c)具有SEQ ID NO:87所示序列的VHCDR3，d)具有SEQ ID NO:109所示序列的VLCDR1，e)具有SEQ ID NO:132所示序列的VLCDR2，以及f)具有SEQ ID NO:165所示序列的VLCDR3。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述结合PD
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1的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，其中VH包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:212所示序列的VH，并且其中VL包含以下、由以下组成
或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:249所示序列的VL。8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述结合PD
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1的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，VH和/或VL包含：a)具有SEQ ID NO:27所示序列的VHCDR1，b)具有SEQ ID NO:53所示序列的VHCDR2，c)具有SEQ ID NO:88所示序列的VHCDR3，d)具有SEQ ID NO:110所示序列的VLCDR1，e)具有SEQ ID NO:133所示序列的VLCDR2，以及f)具有SEQ ID NO:166所示序列的VLCDR3。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述结合PD
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1的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，其中VH包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:213所示序列的VH，并且其中VL包含以下、由以下组成或基本上由以下组成：具有SEQ ID NO:250所示序列的VL。10.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述结合PD
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1的抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)或由重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)组成，VH和/或VL包含：a)具有SEQ ID NO:28所示序列的VHCDR1，b)具有SEQ ID NO:54所示序列的VHCDR2，c)具有SEQ ID NO:89所示序列的VHCDR3，d)具有SEQ ID NO:111所示序列的VL...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：翠舒拉治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：