富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法技术

本发明专利技术公开了富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法，称取富马酸丙酚替诺福韦、稀释剂、和崩解剂，混合均匀，将得到的混合物与润滑剂混合均匀，将得到的混合物压片，得到素片，将得到的素片进行包衣，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。本发明专利技术的制备方法，采用粉末直压工艺，工艺过程大大简化，不必制粒、干燥，节能省时，保护药物稳定性，大大提高药物的崩解性，提高药物溶出度，工业自动化程度高，显著降低生产成本，工艺适应性强。工艺适应性强。

【技术实现步骤摘要】
富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法


[0001]本专利技术属于药品制备
，特别涉及富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法。

技术介绍

[0002]乙型病毒性肝炎（viralhepatitistypeB）是由乙型肝炎病毒引起的以肝脏病变为主的一种传染病。临床上以食欲减退、恶心、上腹部不适、肝区痛、乏力为主要表现。部分患者可有黄疸发热和肝大伴有肝功能损害。有些患者可慢性化，甚至发展成肝硬化，少数可发展为肝癌。乙型病毒性肝炎的病原为乙肝炎病毒，缩写为HBV，乙型肝炎病毒为DNA病毒。基因组是双链、环形、不完全闭合DNA。病毒最外层是病毒的外膜或称衣膜（envelope)，其内层为核心部分（core)，核蛋白即是核心抗原（HBcAg)，不能在血清中检出。HBsAg阳性者的血清在电子显微镜下可见3种颗粒，直径为22nm的圆形和丝状颗粒，还有较少的直径为42nm的球形颗粒，又称为Dane氏颗粒，是完整的HBV颗粒。目前，全球约有20亿人感染过乙型肝炎病毒，其中，3.5亿人成为慢性HBV携带者，全球每年有100万患者死于慢性乙型肝炎相关性疾病。乙肝已然成为严重威胁人类健康的难题，因此，研发一种治疗异性肝炎病毒的药物至关重要。
[0003]富马酸丙酚替诺福韦片，商品名Vemlidy
®
，其规格为25mg，由由美国吉利德科学公司研发生产，2016年11月获美国FDA批准上市，2017年1月欧盟批准上市，2017年2月在日本批准上市。2018年11月，Vemlidy
®
（韦立得
®/>，通用名：富马酸丙酚替诺福韦片，tenofoviralafenamide，TAF片）正式在中国上市。Vemlidy
®
（韦立得
®
）获批准作为一种每日一片的药物，用于慢性乙型肝炎(HBV）成人及青少年（12岁及以上，体重≥35公斤）患者的治疗。Vemlidy
®
是一种新型的，替诺福韦的靶向药物前体，已经证明抗病毒效力类似于吉利得公司的Viread
®
（富马酸替诺福韦酯，TDF)300mg，但剂量只有Viread
®
的十分之一。数据显示，与Viread
®
相比，由于Vemlidy
®
具有更高的血浆稳定性并且更有效地将替诺福韦递送至肝细胞，因此可以以较低剂量给予，导致血流中较少的替诺福韦。在临床试验中，与Viread
®
相比，Vemlidy
®
显示出改善的肾脏和骨悟实验室安全性参数。原研制剂制备工艺为干法制粒，工艺繁琐且耗能高，并且制备过程中产生较多的物料粉尘，对设备的要求较高，放大过程较为繁琐。因此，研发一种与原研产品一致且稳定性好的富马酸丙酚替诺福韦片具有十分重要的意义。
[0004]因此，专利技术富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法来解决上述问题很有必要。

技术实现思路

[0005]针对上述问题，本专利技术提供了富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题，本专利技术的制备方法，采用粉末直压工艺，工艺过程简单，不必制粒、干燥，节能且省时，保护了药物的稳定性，大大提高了制剂的崩解性，提高了药物溶出度，放大过程简单，显著降低了生产成本，工艺适应性强。
[0006]为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方
法，包括以下步骤：S1：称取富马酸丙酚替诺福韦、稀释剂、和崩解剂，混合均匀；S2：将步骤S1得到的混合物与润滑剂混合均匀；S3：将步骤S2得到的混合物压片，得到素片；S4：将步骤S3得到的素片进行包衣，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。
[0007]进一步的，所述步骤S1中的富马酸丙酚替诺福韦先经过粉碎和/或过筛，乳糖先过筛处理，其中粉碎设备包括但不限于为万能粉碎机、锤式粉碎机、行星式粉碎机和气流粉碎机,所述步骤S1或/和S2中的混合设备包括但不限于料斗混合机、三维运动混合机或锥形混合机。
[0008]进一步的，所述富马酸丙酚替诺福韦粉碎的方法为机械粉碎或气流粉碎，机械粉碎目数为40目
‑
120目，气流或机械粉碎的粒径控制为D90为20
µ
m
‑
300
µ
m，且步骤S1中稀释剂过筛的粒径为40目
‑
80目；粒径大小影响药物流动性，但通过直压辅料的混合改善后，粒径对产品处方的影响显著降低，本专利技术所述的富马酸丙酚替诺福韦片剂，其活性成分的有效粒径为10
µ
m至100
µ
m或100
µ
m至200
µ
m或200
µ
m
‑
400
µ
m；所述的稀释剂在药物组合物中的质量占比为50%
‑
80%、55%
‑
75%或60%
‑
85%。
[0009]进一步的，所述压片设备包括但不限于单冲压片机和/或旋转压片机，且压片的硬度为3kgf
‑
12kgf，和/或所述的压片的压片主压力为5KN
‑
10KN；所述包衣设备包括但不限于高效包衣机，且包衣的物料温度为40℃
‑
50℃，进风温度为60℃
‑
70℃，所述的包衣增重为2%
‑
6%。
[0010]进一步的，所述步骤S1中所选择稀释剂为微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、磷酸氢钙二水合物中的至少两种，优选乳糖和微晶纤维素，微晶纤维素的型号包括但不限于SH112、SH102、M112、M200、M212，所选乳糖的型号包括但不限于直压70目、80目、100目，喷雾干燥乳糖60目、80目、90目、100目、120目。
[0011]进一步的，所述步骤S1中所选择崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠中的至少一种，优选交联羧甲基纤维素钠。
[0012]进一步的，所述步骤S2中所选择润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油和硬脂酸富马酸钠中的至少一种，优选硬脂酸镁。
[0013]进一步的，所述富马酸丙酚替诺福韦片剂的制备方法，包括以下步骤：
①
、将富马酸丙酚替诺福韦机械粉碎或气流粉碎，过筛处理，乳糖过筛处理、备用；
②
、称取富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素手工或混合设备混合均匀，得混合物Ⅰ；
③
、将步骤
②
得到的混合物Ⅰ与硬脂酸镁手工或混合设备混合均匀，得混合物Ⅱ；
④
、将步骤
③
得到的混合物Ⅱ用单冲压片机或旋转压片机压片，得到素片Ⅲ；
⑤
、将步骤
④
得到的片Ⅲ用高效包衣机包衣，得成品富马酸丙酚替诺福韦片剂；
⑥
、将步骤
⑤
制得的成品富马酸丙酚替诺福韦片剂包装，得到本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：S1：称取富马酸丙酚替诺福韦、稀释剂和崩解剂，混合均匀；S2：将步骤S1得到的混合物与润滑剂混合均匀；S3：将步骤S2得到的混合物压片，得到素片；S4：将步骤S3得到的素片进行包衣，得到富马酸丙酚替诺福韦片剂。2.根据权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中的富马酸丙酚替诺福韦先经过粉碎和/或过筛，乳糖先过筛处理，其中粉碎设备包括但不限于为万能粉碎机、锤式粉碎机、行星式粉碎机和气流粉碎机,所述步骤S1或/和S2中的混合设备包括但不限于料斗混合机、三维运动混合机或锥形混合机。3.根据权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法，其特征在于：所述富马酸丙酚替诺福韦粉碎的方法为机械粉碎或气流粉碎，机械粉碎目数为40目
‑
120目，气流或机械粉碎的粒径控制为D90为20
µ
m
‑
300
µ
m，且步骤S1中稀释剂过筛的粒径为40目
‑
80目。4.根据权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法，其特征在于：所述压片设备包括但不限于单冲压片机和/或旋转压片机，且压片的硬度为3kgf
‑
12kgf，和/或所述的压片的压片主压力为5KN
‑
10KN；所述包衣设备包括但不限于高效包衣机，且包衣的物料温度为40℃
‑
50℃，进风温度为60℃
‑
70℃，所述的包衣增重为2%
‑
6%。5.根据权利要求1所述的富马酸丙酚替诺福韦制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤S1中所选择稀释剂为微晶纤维素、乳糖、可压性淀粉、磷酸氢钙二水合物中的至少两种，微晶纤维素的型号包括但不限于SH112、SH102、M112、M200、M21...

【专利技术属性】
技术研发人员：程卫，刘翔，张斐，
申请(专利权)人：南京百泽医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：