奥美拉唑药物中间体2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法技术

本发明专利技术公开了奥美拉唑药物中间体2

【技术实现步骤摘要】
奥美拉唑药物中间体2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法


[0001]本专利技术涉及化学合成
，尤其涉及奥美拉唑药物中间体 2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法。

技术介绍

[0002]奥美拉唑是国际上80年代后期上市专治十二指肠溃疡、胃溃疡的新药由瑞典Astra公司研究开发，到1992年已有65个国家批准使用，其销售额达10亿美元，占溃疡药的17％,在1994年销售额为22.3 亿美元。
[0003]消化性溃疡绝大多数发生在胃和十二指肠,故又称胃、十二指肠溃疡，通常认为在一种或多种病因作用下胃、十二指肠局部粘膜的损害因素和粘膜的保护因素之间失去平衡时,导致消化性溃疡。胃酸和胃蛋白酶在消化性溃疡的发病机理中占有重要地位。壁细胞所分泌的胃酸由H
+
，K
+
‑
ATP酶质子泵人胃腔，当胃酸超过一定浓度(PH＜4) 时,可使胃蛋白酶活性增加，胃酸和胃蛋白酶的分解,破坏了消化黏膜而形成溃疡。奥美拉唑可通过抑制H
+
，K
+
‑
ATP酶质子泵的活性而发挥阻断作用，因此奥美拉唑作为H
+
，K
+
‑
ATP酶抑制剂是治疗消化性胃溃疡很有吸引力的药物。
[0004]而中间体2
>‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基吡啶盐酸盐是奥美拉唑药物一个关键性中间体，其结构是组成奥美拉唑药物结构的重要结构片段，拥有广泛的市场前景。
[0005]经查文献期刊数据获悉，现有技术中针对2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
ꢀ‑4‑
甲氧基吡啶盐酸盐的合成方法存在以下问题：
[0006]1、起始原料不易获得，很难实现2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基吡啶盐酸盐的工业化生产，如原料：3,5
‑
二甲基吡啶、2
‑
乙基
‑
3,5
‑ꢀ
二甲基吡啶、2，4
‑
二氯
‑
3,5,6
‑
三甲基吡啶等。
[0007]2、副产物较多、转化率偏低、收率偏低等缺陷，从而产品质量得不到保障。
[0008]3、选用一些高风险或危险化学品作为催化剂、试剂使用，严重影响工艺安全、产品质量安全，人员人身安全健康等问题，如：LiAlH4、 NaH、PCl3等。
[0009]4、因选用一些高腐蚀、高活性的催化剂、试剂引发的对设备更高的要求，不仅催化剂、实际价格高，设备价格也同时被抬高，从而增加了生产成本。
[0010]5、因选用一些高腐蚀、高活性的催化剂、试剂引发的对环境污染的进一步担忧。

技术实现思路

[0011]本专利技术旨在多种试剂、物料可循环使用，主产物收率高、副产物降低、产品质量高、环境污染小、设备要求低、人员安全健康得到进一步保障等特点，适合大规模化的工业化生产。利用以2，3，5
‑
三甲基吡啶为原料，经氧化、硝化得4
‑
硝基吡啶
‑
N
‑
氧化物、硝基被甲氧基取代、N
‑
氧化物与乙酸酐酰化成酯、水解、卤代及成盐等反应制得2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基吡啶盐酸盐。
[0012]本专利技术目的实现通过以下技术方案实现：
[0013]1、以2,3,5
‑
三甲基吡啶为原料，在弱酸环境中经氧化剂氧化，得到2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
N
‑
氧化物；
[0014][0015]原料2,3,5
‑
三甲基吡啶在乙酸提供的弱酸环境中，在强氧化剂 30％双氧水氧化反应形成N
‑
氧化物，30％双氧水在反应一定时间后按比例再追加后继续反应。减压浓缩回收乙酸(可循环使用)，浓缩物用丙酮石油醚结晶等得到晶体2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
N
‑
氧化物，收率 95.7％。本工序所用原料、乙酸、30％双氧水廉价易得，回收液可循环使用。
[0016]2、将上述步骤1产出的2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
N
‑
氧化物，在浓酸催化、混酸硝化得到2,3,5
‑
三甲基
‑4‑
硝基吡啶
‑
N
‑
氧化物；
[0017][0018]2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
N
‑
氧化物在强酸98％浓硫酸、室温、搅拌环境中，再按比例(98％硫酸:65％硝酸＝1ml:1.1ml)＝1ml:2.7ml缓加混合酸，混合酸加完后，在80℃环境中继续反应，反应完全，关闭温度，冷却降温，降至室温条件，将反应液倾倒于碎冰当中，用30％～ 35％氢氧化钠溶液调节PH值至8。用乙酸乙酯进行萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠进行干燥，过滤滤除无水硫酸钠，滤液减压浓缩至油状，静置固化，用乙醚进行结晶。过滤得母液可反复重结晶，最终晶体合并干燥得2,3,5
‑
三甲基
‑4‑
硝基吡啶
‑
N
‑
氧化物，收率 97.3％。
[0019]3、将上述步骤(2)产出的2,3,5
‑
三甲基
‑4‑
硝基吡啶
‑
N
‑
氧化物，在强碱中烷氧基化得2,3,5
‑
三甲基
‑4‑
甲氧基吡啶
‑
N
‑
氧化物；
[0020][0021]浓度9％～10％氢氧化钠/甲醇溶液混合液，在80℃条件下回流1～ 2h，准确称量2,3,5
‑
三甲基
‑4‑
硝基吡啶
‑
N
‑
氧化物投于反应瓶中，继续在搅拌状态下反应3～4h。反应完全，关闭温度，冷却降温，降至室温条件，用98％硫酸调节PH值至8。减压回收甲醇(循环使用)，浓缩物用乙酸乙酯搅拌溶解，过滤，滤渣用乙酸乙酯洗涤后废弃，滤液用无水硫酸钠干燥，干燥后浓缩回收溶剂，浓缩物用丙酮溶解，加石油醚结晶。过滤得母液可反复重结晶，最
终晶体合并干燥得2,3,5
‑ꢀ
三甲基
‑4‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.奥美拉唑药物中间体2
‑
氯甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基吡啶盐酸盐的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：S1，制备，原料2,3,5
‑
三甲基吡啶在乙酸提供的弱酸环境中，在强氧化剂30％双氧水氧化反应形成N
‑
氧化物，30％双氧水在反应一定时间后按比例再追加后继续反应，减压浓缩回收乙酸，浓缩物用丙酮石油醚结晶等得到晶体2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
N
‑
氧化物；S2，催化与硝化，2,3,5
‑
三甲基吡啶
‑
N
‑
氧化物在98％硫酸、室温、搅拌环境中，再添加混合酸，用氢氧化钠溶液调节PH值，用乙酸乙酯进行萃取，用无水硫酸钠进行干燥，用乙醚进行结晶，最终得到得2,3,5
‑
三甲基
‑4‑
硝基吡啶
‑
N
‑
氧化物；S3，烷氧基化，浓度9％～10％氢氧化钠/甲醇溶液混合液与2,3,5
‑
三甲基
‑4‑
硝基吡啶
‑
N
‑
氧化物反应，用硫酸调节PH值，减压回收甲醇，浓缩物用乙酸乙酯搅拌溶解，过滤的滤液用无水硫酸钠干燥，干燥后浓缩回收溶剂，浓缩物用丙酮溶解，加石油醚结晶，过滤得母液可反复重结晶，最终晶体合并干燥得2,3,5
‑
三甲基
‑4‑
甲氧基吡啶
‑
N
‑
氧化物；S4，乙酰化与水解，乙酸酐与2,3,5
‑
三甲基
‑4‑
甲氧基吡啶
‑
N
‑
氧化物、冰乙酸混合反应，减压浓缩回收乙酸，浓缩物加入盐酸溶液酸解，用氢氧化钠溶液调节PH值，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，最终减压浓缩回收乙酸乙酯，浓缩物用石油醚结晶，过滤得母液可反复重结晶，最终晶体合并干燥得2
‑
羟甲基
‑
3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基吡啶；S5，卤代与成盐...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨青春，滕院，赵晓怡，陶琪，普倩，
申请(专利权)人：上海卓鼎生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：