哌罗匹隆及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供了哌罗匹隆或其衍生物以及包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途。哌罗匹隆对多种人肿瘤细胞具有明显的生长抑制作用，对接种人肿瘤细胞的裸小鼠肿瘤生长具有明显的抑制作用。该化合物具有广谱的抗肿瘤活性，实验显示对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、胶质瘤、宫颈癌、前列腺癌等肿瘤有很好的抑制活性，显示哌罗匹隆及其衍生物可以成为抗肿瘤药物。衍生物可以成为抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
哌罗匹隆及其衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用


[0001]本专利技术涉及生物医药用途
，具体涉及哌罗匹隆及其衍生物的抗肿瘤活性及其在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]哌罗匹隆的化学名称为N
‑
[4
‑
[4
‑
(1,2
‑
苯并异噻唑
‑3‑
基)
‑1‑
哌嗪基]丁基]ꢀ‑
1,2
‑
顺
‑
环己烷二甲酰亚胺 (N
‑
[4
‑
[4
‑
(1,2
‑
benzisothiazol
‑3‑
yl)
‑1‑
piperazinyl]butyl]‑
1,2
‑
cis
‑
cyclohexanedicarboximide)，英文名称为Perospirone，分子式为C23H30N4O2S，分子量为426.575。该化合物为一白色粉末，易溶于DMSO(大约85mg/mL)，不溶于水。哌罗匹隆是azapirone家族的非典型或第二代抗精神病药，哌罗匹隆可以影响神经基因的表观遗传谱和DNA甲基化，同时也是多药耐药蛋白Pgp的抑制剂，可直接或间接干扰Pgp的功能。研究显示，哌罗匹隆通过阻断多巴胺
‑
2受体，抑制甲基苯丙胺或阿扑吗啡诱导的小鼠和大鼠中枢刺激或刻板行为，抑制大鼠条件性回避反应；通过阻断5
‑
>HT2受体，抑制色胺或PCA(对氯苯异丙胺)引起的大鼠前肢痉挛、体温升高等行为学异常；哌罗匹隆对大鼠和小鼠强硬症、对小鼠运动迟缓的诱发率较低。

技术实现思路

[0003]本专利技术采用了以下技术方案：
[0004]本专利技术提供了哌罗匹隆或其衍生物、或包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述哌罗匹隆如化学结构式(I)所示：
[0005][0006]所述哌罗匹隆衍生物如化学结构式(Ⅱ)所示：
[0007][0008]其中：
[0009]R1‑
R
12
分别独立的选自氢、羟基、氨基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧酰基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8酰基、C6‑
10
芳基、C5‑6环烷基、四氢吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基、Ar
‑
C1‑4酰基、Ar
‑
O
‑
C1‑4酰基、Ar
‑
S
‑
C1‑4酰基，Y
‑
N
‑
C1‑4酰基中的任一种或几种。
[0010]进一步的，所述C1‑8酰基选自直链或支链烷酰基、烯酰基和炔酰基中的任一种或几种；
[0011]所述Ar为芳基或取代芳基；进一步的，Ar选自苯基、苯甲酰基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并恶唑基、苯并噻唑基中的任一种或几种；
[0012]所述Y为杂环芳基或取代杂环芳基；进一步的，Y选自尿嘧啶基、四氢异喹啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基中的任一种或几种。
[0013]进一步的，所述哌罗匹隆或其衍生物可为其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物。
[0014]进一步的，所述哌罗匹隆或其衍生物包括其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体。
[0015]进一步的，所述哌罗匹隆或其衍生物包括其药学上可接受的盐类；优选的，所述药学上可接受的盐类为盐酸盐、硫酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐。
[0016]进一步的，所述哌罗匹隆或其衍生物以及包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物包括片剂、胶囊剂、口服溶液剂、丸剂、颗粒剂、散剂、气雾剂、贴剂、软膏剂、涂剂、栓剂和/或注射剂。
[0017]进一步的，所述哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物包括常规抗肿瘤药物；优选的，包括化学治疗药物、生物靶向治疗药物、代谢类治疗药物或免疫治疗药物。
[0018]进一步的，所述哌罗匹隆或其衍生物以及包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物用于包括手术切除、化学治疗或放射治疗。
[0019]进一步的，所述哌罗匹隆或其衍生物以及包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物的作用包括抑制肿瘤生长和/或转移。
[0020]进一步的，所述哌罗匹隆或其衍生物以及包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物用于包括乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病、淋巴瘤、
食管癌、甲状腺癌、鼻咽癌、肾癌、胶质瘤、宫颈癌或前列腺癌的预防和/或治疗。
[0021]更进一步的，所述对乳腺癌的抑制作用包括对乳腺癌细胞 MDA
‑
MB
‑
231或MDA
‑
MB
‑
231LM2的抑制作用。
[0022]更进一步的，所述对卵巢癌的抑制作用包括对卵巢癌细胞A2780的抑制作用。
[0023]更进一步的，所述对肺癌的抑制作用包括对肺癌细胞A549或肺癌细胞H1299的抑制作用。
[0024]更进一步的，所述对肠癌的抑制作用包括对肠癌细胞HCT116的抑制作用。
[0025]更进一步的，对肝癌的抑制作用包括对肝癌细胞MHCC
‑
97L或 SMMC
‑
7721的抑制作用。
[0026]更进一步的，所述胃癌的抑制作用包括对胃癌细胞SGC
‑
7901的抑制作用。
[0027]更进一步的，所述对黑色素瘤的抑制作用包括对黑色素瘤细胞A375 的抑制作用。
[0028]更进一步的，对胰腺癌的抑制作用包括对胰腺癌细胞Panc
‑
1的抑制作用。
[0029]更进一步的，所述对白血病的抑制作用包括对白血病细胞HL60的抑制作用。
[0030]更进一步的，所述对淋巴癌的抑制作用包括对淋巴癌细胞MINO的抑制作用。
[0031]更进一步的，对食管癌的抑制作用包括对食管癌细胞EC109的抑制作用。
[0032]更进一步的，对甲状腺癌细胞的抑制作用包括对甲状腺癌细胞TPC
‑
1 的抑制作用。
[0033]更进一步的，对鼻咽癌的抑制作用包括对鼻咽癌细胞5
‑
8F的抑制作用。
[0034]更进一步的，对肾癌的抑制作用包括对肾透明细胞腺癌786
‑
O的抑制作用。
[0035]更进一步的，所述对胶质瘤的抑制作用包括对胶质瘤细胞U251的抑制作用。
[0036]更进一步的，所述对宫颈癌的抑制作用包括对宫颈癌细胞SiHa的抑制作用。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.哌罗匹隆或其衍生物、或包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤药物中的用途，其特征在于，所述哌罗匹隆如化学结构式(I)所示：所述哌罗匹隆衍生物如化学结构式(Ⅱ)所示：其中：R1‑
R
12
分别独立的选自氢、羟基、氨基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑8烷氧酰基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑8酰基、C6‑
10
芳基、C5‑6环烷基、四氢吡咯甲酰基、四氢呋喃甲酰基、Ar
‑
C1‑4酰基、Ar
‑
O
‑
C1‑4酰基、Ar
‑
S
‑
C1‑4酰基，Y
‑
N
‑
C1‑4酰基中的任一种或几种。进一步的，所述C1‑8酰基选自直链或支链烷酰基、烯酰基和炔酰基中的任一种或几种；所述Ar为芳基或取代芳基；进一步的，Ar选自苯基、苯甲酰基、萘基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异恶唑基、异噻唑基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、哒嗪基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、苯并恶唑基、苯并噻唑基中的任一种或几种；所述Y为杂环芳基或取代杂环芳基；进一步的，Y选自尿嘧啶基、四氢异喹啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基中的任一种或几种。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述哌罗匹隆或其衍生物可为其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物。3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述哌罗匹隆或其衍生物包括其药学上可接受的盐类、醚类、酯类、其前药、其代谢物、其溶剂化物或其晶体。4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述哌罗匹隆或其衍生物包括其药学上可接受的盐类；优选的，所述药学上可接受的盐类为盐酸盐、硫酸盐、溴酸盐、富马酸盐、醋酸
盐或柠檬酸盐。5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述哌罗匹隆或其衍生物以及包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物包括片剂、胶囊剂、口服溶液剂、丸剂、颗粒剂、散剂、气雾剂、贴剂、软膏剂、涂剂、栓剂和/或注射剂。6.根据权利要求1或5所述的用途，其特征在于，所述哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物包括常规抗肿瘤药物；优选的，包括化学治疗药物、生物靶向治疗药物、代谢类治疗药物或免疫治疗药物。7.根据权利要求1
‑
3、5任一项所述的用途，其特征在于，所述哌罗匹隆或其衍生物以及包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物用于包括手术切除、化学治疗或放射治疗。8.根据权利要求1
‑
3、5任一项所述的用途，其特征在于，所述哌罗匹隆或其衍生物以及包含哌罗匹隆或其衍生物的药物组合物的作用包括抑制肿瘤生长和/或转移。9.根据权利要求1
...

【专利技术属性】
技术研发人员：金伟，孙荷芬，
申请(专利权)人：复旦大学附属肿瘤医院，
类型：发明
国别省市：