一种检测吉非替尼有关物质的分析方法技术

本发明专利技术涉及一种检测吉非替尼有关物质的分析方法，属于药物分析化学领域。具体而言涉及一种检测吉非替尼粗品及成品中有关物质为N

【技术实现步骤摘要】
一种检测吉非替尼有关物质的分析方法


[0001]本专利技术属于药物分析化学领域，涉及一种检测吉非替尼有关物质的分析方法，具体涉及一种检测吉非替尼粗品及成品中有关物质为N
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(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
丙氧基)喹唑啉
‑6‑
甲氧基
‑4‑
胺的分析方法。

技术介绍

[0002]吉非替尼（Gefitinib）是由阿斯利康制药有限公司开发的一种选择性表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂，适用于表皮生长因子受体（EGFR）基因具有敏感性突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗及适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。吉非替尼化学名为N
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(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
甲氧基
‑6‑
(3
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吗啉
‑4‑
丙氧基)喹唑啉
‑4‑
胺，化学结构如下所示。
[0003]式1。
[0004]2‑
硝基
‑4‑
甲氧基
‑5‑
（3
‑
氯丙氧基）苯甲腈（式2化合物）是吉非替尼的关键起始物料，在市场上有广泛供应且价格低廉，后续中间体为固体易于纯化。然而，式2化合物作为起始原料会引入一些结构相近、难以分离除去的相关杂质，主要有：3
‑
硝基
‑4‑
甲氧基
‑5‑
（3
‑
氯丙氧基）苯甲腈（式3化合物）、2
‑
硝基
‑3‑
（3
‑
氯丙氧基）
‑4‑
甲氧基苯甲腈（式4化合物）、2,6
‑
二硝基
‑4‑
甲氧基
‑5‑
（3
‑
氯丙氧基）苯甲腈（式5化合物）、2
‑
硝基
‑4‑
（3
‑
氯丙氧基）
‑5‑
甲氧基苯甲腈（式6化合物），上述含有硝基芳烃的杂质是可能的潜在遗传毒性杂质，进一步地这些杂质可能会参与后续反应并形成新的杂质并残留至吉非替尼中。
[0005]N
‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟苯基)
‑7‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
丙氧基)喹唑啉
‑6‑
甲氧基
‑4‑
胺（式7化合物），就是由起始原料残留的杂质引入吉非替尼的一种位置异构的新杂质，具体是由式6化合物随原料一起参与后续反应最终形成的，式7化合物作为吉非替尼的有关物质，针对这个位置异构体杂质进行质量控制，以及发展该杂质的分析检测方法是十分必要的。式7化合物的结构式如下。
[0006]式7。
[0007]吉非替尼的制备工艺复杂，杂质多种多样，分离难度大，目前的杂质分析方法在系统适用性、易用性、经济性、分离效果等方面均存在不同的问题，如常见的高效液相色谱法无法分离有关物质式7化合物与吉非替尼。因此，急需一种灵敏度高、精密度高、专属性符合要求、分离度较好的分析方法，能够准确灵敏地检测该位置异构体（式7化合物）的含量的分析方法，以便能够在后续的合成工艺中有效控制吉非替尼原料药的质量。

技术实现思路

[0008]本申请一方面提供一种超临界流体色谱法检测吉非替尼中式7化合物的分析方法，包括：式7。
[0009]色谱柱：亚乙基桥杂化颗粒为填充剂的色谱柱。
[0010]流动相：A为CO2，B为醋酸铵甲醇溶液。
[0011]流速：1.3
‑
1.7mL/min。
[0012]检测波长：245
‑
249nm。
[0013]柱温：40
‑
50℃。
[0014]采用如下的梯度洗脱程序：时间0 min /流动相A为92％；时间7 min /流动相A为92％；时间10 min /流动相A为60％；时间12 min /流动相A为60％；时间12.1 min /流动相A为92％；时间15 min /流动相A为92％。
[0015]在一些实施方案中，所述的流动相B为20mmol/L醋酸铵甲醇溶液。
[0016]在一些实施方案中，所述的流动相流速为1.3mL/min或1.4mL/min或1.5mL/min或1.6mL/min或1.7mL/min，优选1.5mL/min。
[0017]在一些实施方案中，所述的检测波长为247nm。
[0018]在一些实施方案中，所述的色谱柱柱温为45℃。
[0019]在一些实施方案中，所述的亚乙基桥杂化颗粒为填充剂的色谱柱长度为100mm，直径为3.0mm，颗粒粒度1.7μm；在一些实施方案中，所述的亚乙基桥杂化颗粒为填充剂的色谱柱为Waters Torus 2
‑
PIC（3.0mm
×
100mm，1.7μm）。
[0020]在一些实施方案中，所述的分析方法中补偿吸光度为370
‑
410nm。
[0021]在一些实施方案中，所述的分析方法中ABPR压力为2000psi。
[0022]在一些实施方案中，所述的分析方法中式7化合物的相对保留时间约为6.8
‑
7min。
[0023]本申请另一方面提供一种检测含有式7化合物的吉非替尼的分析方法，包括：
a)将吉非替尼样品与溶剂混合，获得供试品溶液；b)将供试品溶液注入亚乙基桥杂化颗粒为填充剂的色谱柱；c)采用流动相A和流动相B的混合物作为洗脱剂，以体积比60:40至92:8进行梯度洗脱，流速为1.3
‑
1.7mL/min，柱温为40
‑
50℃，检测波长为245
‑
249nm，在相对保留时间约5.6min洗脱得到吉非替尼；d)确定相对于吉非替尼，是否在相对保留时间约为6.8
‑
7min有式7化合物的峰出现；其中，所述流动相A为CO2，所述流动相B为20mmol/L醋酸铵甲醇溶液。
[0024]在一些实施方案中，所述流动相A和流动相B进行梯度洗脱，时间0 min /流动相A为92％；时间7 min /流动相A为92％；时间10 min /流动相A为60％；时间12 min /流动相A为60％；时间12.1 min /流动相A为92％；时间15 min /流动相A为92％。
[0025]在一些实施方案中，所述溶剂为甲醇，供试品溶液为1.0mg/mL的吉非替尼溶液；所述分析方法，进样量为吉非替尼供试品溶液2μL。
[0026]在一些实施方案中，所述分析方法采用超临界流体本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种超临界流体色谱法检测吉非替尼中式7化合物的分析方法，包括：式7，色谱柱：亚乙基桥杂化颗粒为填充剂的色谱柱；流动相：A为CO2，B为醋酸铵甲醇溶液；流速：1.3
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1.7mL/min；检测波长：245
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249nm；柱温：40
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50℃；采用如下的梯度洗脱程序：时间0 min /流动相A为92％；时间7 min /流动相A为92％；时间10 min/流动相A为60％；时间12 min /流动相A为60％；时间12.1 min /流动相A为92％；时间15 min /流动相A为92％。2.权利要求1所述的一种超临界流体色谱法检测吉非替尼中式7化合物的分析方法，所述的流动相流速1.3mL/min或1.4mL/min或1.5mL/min或1.6mL/min或1.7mL/min。3.权利要求1所述的一种超临界流体色谱法检测吉非替尼中式7化合物的分析方法，所述的流动相流速1.5mL/min。4.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：周玉洁，江金凤，陈智林，郝锐，张喜全，顾红梅，史晋辉，郭猛，王勇，刘金虎，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司，
类型：发明
国别省市：