一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法。本发明专利技术的福莫特罗中间体(式

【技术实现步骤摘要】
一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法
专利

[0001]本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种福莫特罗、其可药用盐及其中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]福莫特罗的可药用盐(式Ι)的化学名称为：{N
‑
[2
‑
羟基
‑5‑
[(RS)
‑1‑
羟基
‑2‑
[(RS)
‑2‑
(4
‑
甲氧苯基)
‑1‑
甲乙氨基]乙基]苯基]}甲酰胺富马酸盐二水合物，是β2拟交感神经药，具有长效，高选择性，较强的抗炎作用、起效快和轻微的副作用等特点；具有所有拟交感神经药的典型基本结构，氨基型氮上的取代基使其对β2受体具有高度选择性。药理研究表明：福莫特罗富马酸二水合物通过抑制哮喘病理过程中的多个环节和炎性介质的释放，从而发挥抗炎作用和抑制肺水肿的作用。临床研究表明：口服或吸入福莫特罗，可有效控制哮喘(尤其是夜间哮喘)发作，作用均可维持12小时以上。
[0003][0004]福莫特罗可药用盐(式Ι)的合成工艺非常复杂，US3994974、ES2005492及WO2008/035380A2等文献均有报道。欧洲药典2005年专论公开了福莫特罗可药用盐(式Ι)杂质及其限度，详见下表：
[0005][0006]US3994974公开的合成路线如下：
[0007][0008]该方法存在如下缺点：
[0009]1)没有公开中间体、最终产品及对映体纯度；
[0010]2)在合成后期分离不需要的异构体(RS，SR)，且不需要的异构体不可回收，导致成本提高，污染增加。
[0011]ES2005492公开的合成路线如下：
[0012][0013]该方法存在以下缺点：
[0014]1)合成过程中使用氢氟酸、冠醚等有害试剂及苯等致癌溶剂，属于昂贵稀有物质，存在较为严重的健康、环境问题，不适合放大操作。
[0015]2)未公开关于富马酸福莫特罗的质量信息。
[0016]WO2008/035380A2公开的合成路线如下：
[0017][0018]通过研究发现，该方法应用在制备福莫特罗可药用盐(式Ι)的反应中存在如下问题：
[0019]1)从起始物料到式
Ⅹ
化合物的制备过程中，需要经过过夜研磨，多次纯化，操作繁琐。此外，式
Ⅹ
化合物的制备纯化过程中，活性炭吸附效果不显著，导致结晶析晶困难，析晶不完全，严重影响式
Ⅹ
化合物收率。
[0020]2)在式
Ⅵ
化合物的制备过程中，采用甲酸反应速度慢，反应不完全，纯化后收率偏低，采用甲酸和醋酸酐反应，醋酸酐会与式
Ⅴ
化合物反应产生乙酰化的副产物(杂质C)，不容易去除，影响式
Ⅵ
化合物的纯度与收率。
[0021]3)在最终产物式Ι化合物的整个制备过程中采用多次结晶，高温条件，操作繁琐，且式Ι化合物在溶剂中高温加热是极其不稳定的，尤其是在醇类溶剂中，会产生杂质A和杂质F，纯化效果不显著，同时放大生产时间可控性差，达不到理想的纯化效果。
[0022]4)最终产物式Ι在60℃温度下真空干燥，温度较高，存在丢失结晶水的风险。
[0023]综上，需要找到一个更好的制备及纯化重要中间体
Ⅴ
和式
Ⅶ
化合物的方法，以使其收率较高、纯度较高，适宜工业化生产。

技术实现思路

[0024]为了克服上述现有技术的缺陷，本专利技术的目的是提供一种操作简单，纯度高，收率高，符合商业化生产的一种福莫特罗、其可药用盐及其重要中间体的纯化方法。
[0025]具体而言，本专利技术的一个目的是提供纯化式
Ⅴ
化合物且能高效去除非对映异构体的改进方法。
[0026]本专利技术的另一个目的是提供式
Ⅵ
化合物制备的改进方法。
[0027]本专利技术的再一个目的是提供式
Ⅶ
化合物纯化的改进方法。
[0028]本专利技术的又一个目的是提供式Ι化合物的制备方法，其中成盐与精制一步完成，简便高效。
[0029]本专利技术的上述目的采用如下技术方案来完成：
[0030]一方面，本专利技术提供一种福莫特罗中间体(式
Ⅴ
所示的化合物)的纯化方法，该方法包括如下步骤：
[0031][0032]I)使式
Ⅴ
所示的化合物粗品和富马酸在有机溶剂A中发生成盐反应，制得式
Ⅴ
所示化合物的富马酸盐；
[0033]II)使步骤I)得到的式
Ⅴ
所示化合物的富马酸盐与碱在有机溶剂B中发生中和反应，制得纯化的式
Ⅴ
所示的化合物；
[0034]III)将步骤II)得到的纯化的式
Ⅴ
所示的化合物在有机溶剂C中结晶，即得福莫特罗中间体。
[0035]优选地，在步骤I)中，所述有机溶剂A为酯和醇，优选为乙酸乙酯和醇，更优选为乙酸乙酯和低级烷醇(例如甲醇、乙醇)。
[0036]优选地，在步骤I)中，所述式
Ⅴ
所示化合物的富马酸盐的制备方法如下：
[0037]将式
Ⅴ
所示的化合物粗品和乙酸乙酯加热至60
‑
75℃，再加入富马酸和醇，搅拌溶解，待完全溶解后，降温至20
‑
35℃，搅拌1
‑
2h，继续降至内温
‑
10
‑
20℃，搅拌析晶1
‑
2h，即得；
[0038]优选地，在步骤I)中，所述式
Ⅴ
所示化合物的富马酸盐的制备方法如下：
[0039]将式
Ⅴ
所示的化合物粗品和乙酸乙酯加热至70
‑
75℃，再加入富马酸和醇，搅拌溶解，待完全溶解后，降温至20
‑
30℃，搅拌1
‑
2h，继续降至内温0
‑
10℃，搅拌析晶1
‑
2h，即得。
[0040]优选地，在步骤I)中，所述有机溶剂A中的醇选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种，优选为甲醇或乙醇，更优选为甲醇。
[0041]优选地，在步骤II)中，所述纯化的式
Ⅴ
所示的化合物的制备方法如下：
[0042]将步骤I)得到的式
Ⅴ
所示化合物的富马酸盐和碱在有机溶剂B中加热至内温20
‑
40℃，搅拌反应4
‑
6h，即得；
[0043]优选地，在步骤II)中，所述纯化的式
Ⅴ
所示的化合物的制备方法如下：
[0044]将步骤I)得到的式
Ⅴ
所示化合物的富马酸盐和碱在有机溶剂B中加热至内温30
‑
40℃，搅拌反应4
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种福莫特罗(式
Ⅴ
II所示的化合物)的纯化方法，该方法包括如下步骤：1)将福莫特罗粗品用氮气压出，过滤，用有机溶剂D洗涤；2)将步骤1)所得的滤液减压浓缩蒸发；3)向步骤2)蒸发得到的产物中加入有机溶剂E和有机溶剂F，搅拌，打浆，即得福莫特罗。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述有机溶剂D为甲醇和乙酸乙酯混合溶液、甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇和乙酸乙酯混合溶液。3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述减压浓缩蒸发是在30
‑
40℃的水浴条件下，优选为30℃
‑
35℃的水浴条件下进行的。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤3)中，所述有机溶剂E为二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷或氯仿，优选为二氯甲烷；优选地，所述有机溶剂F为甲醇、乙醇或异丙醇，优选为甲醇；优选地，所述有机溶剂E与所述有机溶剂F之间的体积比为20：1
‑
30：1，优选为25：1
‑
30：1。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，所述福莫特罗粗品的制备方法包括如下步骤：i)将式
Ⅴ
所示的化合物、无水甲酸在缩合剂和有机溶剂G的存在下发生甲酰化反应，结晶，制得式
Ⅵ
所示的化合物；ii)将式
Ⅵ
所示的化合物在催化剂和有机溶剂H存在下发生还原反应，即得福莫特罗粗品(福莫特罗反应液)；优选地，在步骤i)中，所述缩合剂为1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、2
‑
(7
‑
氧化苯并三氮唑)
‑
N,N,N',N'
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)或二环己基碳二
亚胺(DCC)，优选为EDCI；优选地，在步骤i)中，所述有机溶剂G选自二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、氯仿和乙酸乙酯中的一种或多种，优选为二氯甲烷或1,2
‑
二氯乙烷，更优选为二氯甲烷；优选地，在步骤ii)中，所述催化剂为5w/w％
‑
10w/w％的钯炭或雷尼镍，优选为5w/w％
‑
10w/w％的钯炭，更优选为10w/w％的钯炭；优选地，在步骤ii)中，所述有机溶剂H为甲醇和乙酸乙酯混合溶液、甲醇、乙醇或四氢呋喃，优选为甲醇和乙酸乙酯混合溶液。6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在步骤i)中，所述式
Ⅴ
所示的化合物由以下方法来制备：I)使式
Ⅴ
所示的化合物粗品和富马酸在有机溶剂A中发生成盐反应，制得式
Ⅴ
所示化合物的富马酸盐；II)使步骤I)得到的式
Ⅴ
所示化合物的富马酸盐与碱在有机溶剂B中发生中和反应，制得纯化的式
Ⅴ
所示的化合物；III)将步骤II)得到的纯化的式
Ⅴ
所示的化合物在有机溶剂C中结晶，即得福莫特罗中间体。7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤I)中，所述有机溶剂A为酯和醇，优选为乙酸乙酯和醇，更优选为乙酸乙酯和低级烷醇(例如甲醇、乙醇)；优选地，在步骤I)中，所述式
Ⅴ
所示化合物的富马酸盐的制备方法如下：将式
Ⅴ
所示的化合物粗品和乙酸乙酯加热至60
‑
75℃，再加入富马酸和醇，搅拌溶解，待完全溶解后，降温至20

【专利技术属性】
技术研发人员：俞雄，肖杜政，郑广基，陈与华，袁西伦，
申请(专利权)人：上海方予健康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：