一种α-羟基-环丁烷甲酸的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种α

【技术实现步骤摘要】
一种
α
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羟基
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环丁烷甲酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及有机合成
，特别涉及一种α
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羟基
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环丁烷甲酸的制备方法。

技术介绍

[0002]依托咪酯是一种镇静催眠药，具有起效快且对循环系统抑制作用轻微等优势，被广泛应用于麻醉诱导，尤其适用于心血管手术及失血性休克患者的麻醉诱导。随着人类平均寿命的延长，老年患者越来越多，而由于老年患者的生理功能的退衰退及并发高血压、冠心病等原因，在全身麻醉诱导期容易出现较为强烈反应出现意外事故。依托咪酯可减少麻醉药物对机体血流动力学的影响，提高手术期间的安全性，是老年患者实施麻醉时麻醉药物的最佳选择。但是，由于依托咪酯对肾上腺皮质功能的抑制作用、苏醒延迟、肌阵挛等不良反应限制了其在临床麻醉中的应用。
[0003]为解决上述问题，研究者们研发了新型依托咪酯衍生物，如下式：
[0004][0005]此依托咪酯衍生物可以提高依托咪酯应用的安全性和可控性。
[0006]α
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羟基
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环丁烷甲酸(C5H8O3)是一种重要的医药中间体，可用于麻醉剂
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新型依托咪酯衍生物的合成。但是，α
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羟基
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环丁烷甲酸的市场化供应少，大多为自主合成。中国专利CN 107382812 A报道了采用环丁酮为原料制备得到α
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羟基
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环丁烷甲酸：
[0007][0008]此方法原料不易得，产物的总收率仅为44％左右，经济效益不高，不适合工业化生产。

技术实现思路

[0009]有鉴于此，本专利技术目的在于提供一种α
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羟基
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环丁烷甲酸的制备方法，本专利技术提供的方法原料易得，所得α
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羟基
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环丁烷甲酸收率高。
[0010]为了实现上述专利技术目的，本专利技术提供以下技术方案：
[0011]本专利技术提供了一种α
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羟基
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环丁烷甲酸的制备方法，包括以下步骤：
[0012](1)将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体；
[0013](2)所述第一中间体与氧化气体混合，进行氧化反应，得到具有式II所示结构的第二中间体；
[0014](3)所述第二中间体与无机酸混合，得到α
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羟基
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环丁烷甲酸；
[0015][0016]式I和式II中，M为一价有机碱中的一价金属。
[0017]优选的，所述一价有机碱为正丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或几种。
[0018]优选的，所述环丁基甲酸和一价有机碱的摩尔比为1:(2～6)。
[0019]优选的，所述中和反应包括依次进行的第一中和反应阶段和第二中和反应阶段，所述第一中和反应阶段的温度为
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78～0℃，时间为30～60min；
[0020]所述第二中和反应阶段的温度为20～30℃，时间为12～24h。
[0021]优选的，所述氧化气体为氧气、臭氧和空气中的一种或几种。
[0022]优选的，所述氧化反应的温度为25～40℃，时间为12～24h。
[0023]优选的，所述无机酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸和硼酸中的一种或几种；
[0024]所述第二中间体与无机酸混合后，所得混合液的pH值为1～3。
[0025]优选的，所述步骤(1)中的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙腈和苯中的一种或几种。
[0026]优选的，所述步骤(3)中，还包括对调节pH值后的液体进行后处理，所述后处理包括：
[0027]对调节pH值后的液体依次进行有机萃取、干燥、去除有机溶剂和重结晶，得到α
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羟基
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环丁烷甲酸。
[0028]本专利技术提供了一种α
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羟基
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环丁烷甲酸的制备方法，包括以下步骤：(1)将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体；(2)所述第一中间体与氧化气体混合，进行氧化反应，得到具有式II所示结构的第二中间体；(3)所述第二中间体与无机酸混合，得到α
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羟基
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环丁烷甲酸。环丁基甲酸为常用市售化工原料，来源广泛，价格低廉，本专利技术以环丁基甲酸为原料，依次经过中和反应、氧化反应和加入无机酸，得到α
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羟基
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环丁烷甲酸，此法合成路线短，制备方法简单，所得α
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羟基
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环丁烷甲酸的收率和纯度均较高，适合工业化生产。实施例结果表明，本专利技术方法所得α
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羟基
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环丁烷甲酸的产率为76.3～88.7％，纯度为98～99.8％。
附图说明
[0029]图1为实施例1中制备得到的α
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羟基
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环丁烷甲酸的1H
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NMR。
具体实施方式
[0030]本专利技术提供了一种α
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羟基
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环丁烷甲酸的制备方法，包括以下步骤：
[0031](1)将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体；
[0032](2)所述第一中间体与氧化气体混合，进行氧化反应，得到具有式II所示结构的第
二中间体；
[0033](3)所述第二中间体与无机酸混合，得到α
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羟基
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环丁烷甲酸；
[0034][0035]式I和式II中，M为一价有机碱中的一价金属，优选为锂、钠或钾。
[0036]本专利技术将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体。在本专利技术中，所述一价有机碱优选为正丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅胺基钠(NaHMDS)、六甲基二硅胺基钾(KHMDS)、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的一种或几种，更优选为正丁基锂、二异丙基胺基锂(LDA)、六甲基二硅胺基锂(LiHMDS)、叔丁醇钾或叔丁醇钠中的任意一种。
[0037]在本专利技术中，所述环丁基甲酸和一价有机碱的摩尔比优选为1:(2～6)，更优选为1:(3～5)。
[0038]在本专利技术中，所述有机溶剂优选为四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙腈和苯中的一种或几种。在本专利技术中，所述环丁基甲酸的质量与有机溶剂的体积比为1g:(40～70)mL，更优选为1g:(45～65)mL。
[0039]本专利技术对所述混合的方式没有特殊的要求，使用本领域技术人员熟知的混合方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种α
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羟基
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环丁烷甲酸的制备方法，包括以下步骤：(1)将环丁基甲酸、一价有机碱和有机溶剂混合，进行中和反应，得到具有式I所示结构的第一中间体；(2)所述第一中间体与氧化气体混合，进行氧化反应，得到具有式II所示结构的第二中间体；(3)所述第二中间体与无机酸混合，得到α
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羟基
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环丁烷甲酸；式I和式II中，M为一价有机碱中的一价金属。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述一价有机碱为正丁基锂、苯基锂、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或几种。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述环丁基甲酸和一价有机碱的摩尔比为1:(2～6)。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述中和反应包括依次进行的第一中和反应阶段和第二中和反应阶段，所述第一中和反应阶段的温度为

【专利技术属性】
技术研发人员：汤须崇，赵应伟，谢清萍，曹丽平，林青，
申请(专利权)人：华侨大学，
类型：发明
国别省市：