苯乙酸前药的治疗性监测方法技术

本公开提供了用于调整PAA前药(例如，HPN

【技术实现步骤摘要】
苯乙酸前药的治疗性监测方法
[0001]本申请是中国申请号为201280074143.6、专利技术名称为“苯乙酸前药的治疗性监测方法”且申请日为2012年9月11日的专利申请(PCT申请号为PCT/US2012/054673)的分案申请。
[0002]相关申请
[0003]本申请要求2012年4月20日提交的美国临时申请61/636,256的优先权，其公开的全部内容包括附图通过援引并入本文中。

技术介绍

[0004]与升高的氨水平相关的氮潴留病症包括尿素循环障碍(UCD)、肝性脑病(HE)和晚期肾脏疾病或肾衰竭，通常被称为终末期肾脏疾病(ESRD)。
[0005]UCD包括从氨合成尿素所需的酶或转运体(包括参与尿素循环中的酶)的若干个遗传性缺损。在图1中描绘了尿素循环，也说明了某些清除氨的药物如何在过量氨的消除中发挥辅助作用。参见图1，N
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乙酰基谷氨酰胺合成酶(NAGS)
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衍生的N
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乙酰基谷氨酸结合至氨甲酰磷酸合成酶(CPS)，从而激活CPS，并导致氨和碳酸氢盐转化成氨甲酰磷酸。继而，氨甲酰磷酸与鸟氨酸反应而在由鸟氨酸转氨甲酰酶(OTC)介导的反应中产生瓜氨酸。废物氮的第二分子在由精氨基琥珀酸合成酶(ASS)介导的下一反应中参与尿素循环中，其中瓜氨酸与天冬氨酸缩合而形成精氨基琥珀酸。精氨基琥珀酸被精氨基琥珀酸裂解酶(ASL)裂解而产生精氨酸和延胡索酸。在尿素循环的最终反应中，精氨酸酶(ARG)裂解精氨酸而产生鸟氨酸和尿素。在并入尿素的两个氮原子中，一个来源于游离氨(NH4
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)，另一个来自天冬氨酸。天生不具有有意义的残余尿素合成能力的UCD个体典型地出现在生命的最初几天中(新生儿表现)。具有残余功能(residual function)的个体典型地出现在随后的童年时期或乃至成年时期，并且症状可因增长的膳食蛋白或者生理应激(例如，并发病)而突然发生。对UCD患者来说，降低血氨是治疗的基础。
[0006]HE是指被认为由高氨血症导致的一系列神经病学体征和症状，频发于患有肝硬化或者某些其他类型肝病的对象中。HE是临床失代偿性肝病的共同表现并通常源于肝硬化，其病因包括过量饮酒、乙型肝炎或丙型肝炎病毒感染、自身免疫性肝脏疾病或慢性胆汁淤积性疾病如原发性胆汁性肝硬化。HE患者典型地表现出从细微变化至昏迷的精神状态改变，与UCD患者有相似的特征。据认为，肝脏在解毒膳食蛋白质的功能障碍导致的血氨的增加是与HE有关的主要病理生理学(Ong 2003)。
[0007]ESRD由各种原因造成，包括糖尿病、高血压和遗传性疾病。ESRD表现为通常在尿液中排出的物质积累在血流中，包括但不限于尿素和肌酸酐。一般认为，通常在尿液中排出的物质，包括毒素，在血流中的这一积累导致了ESRD的临床表现，有时也将其称为尿毒症或尿毒症综合征。ESRD的治疗一般采用透析或肾移植。尿素本身导致了这些症状，并且用苯乙酸(PAA)前药可以减少尿素的合成(参见，例如，Brusilow 1993)并因此降低血液尿素浓度，在此意义上，用PAA前药可能对ESRD患者是有益的。
[0008]患有氮潴留病症的对象，如果其氨水平和/或症状没有受到蛋白的膳食限制和/或
膳食补充剂充分控制，一般用氮清除剂例如苯丁酸钠(NaPBA，在美国批准为在欧洲批准为)、苯甲酸钠或者苯乙酸钠与苯甲酸钠的组合这些通常被称为替代途径药物，因为它们为身体提供用于排泄废物氮的尿素的替代途径(Brusilow 1980；Brusilow 1991)。NaPBA是PAA前药。目前开发用于治疗氮潴留病症的另一种氮清除药物是三
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苯丁酸]甘油酯(HPN
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100)，在美国专利5,968,979中有述。HPN
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100，通常被称为GT4P或者甘油PBA，是PBA的前药和PAA的预
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前药(Pre
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prodrug)。HPN
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100和NaPBA之间在代谢方面的区别在于，HPN
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100是甘油三酯，需要消化以释放PBA(McGuire 2010)，据推测是通过胰脂肪酶消化，而NaPBA是盐，吸收后容易水解并释放PBA。
[0009]HPN
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100和NaPBA有相同的通用作用机制：PBA通过β
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氧化被转化成PAA，PAA以酶法与谷氨酰胺缀合而形成苯乙酰基谷氨酰胺(PAGN)，被排泄在尿中。以下显示PBA、PAA和PAGN的结构：
[0010][0011]NaPBA和HPN
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100对氮潴留病症的临床益处来源于PAGN能有效替代尿素作为废物氮排泄物的载体和/或降低尿素合成需要的能力(Brusilow 1991；Brusilow 1993)。因为每个谷氨酰胺包含两个分子的氮，对排出在尿中的每个PAGN分子而言，身体从自身除去两个废物氮原子。因此，对于被转化成PAGN的每摩尔PAA，两当量的氮被除去。PAGN代表主要的终端代谢物，是与废物氮清除化学计量学上相关的，在氮潴留状态的情况中是功效的量度。
[0012]除了氮潴留状态，PAA前药可能对各种其他病症有益，PBA和/或PAA被认为修饰基因表达和/或对蛋白质功能施加翻译后影响。在枫糖尿症(MSUD，也被称为支链酮酸尿症)的情况下，例如，有报道PBA诱导的激酶抑制介导NaPBA的对降低支链氨基酸的血浆水平的明显有益效果，该激酶调节支链α
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酮酸脱氢酶复合物或BCKDC的活性。BCKDC是通常分解支链氨基酸的酶，在MSUD患者中有遗传性缺陷(Bruneti
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Pieri 2011)。同样，PAA前药治疗癌症(Chung 2000)、神经退行性疾病(Ryu 2005)和镰状细胞病(Perrine 2008)的推定的有益作用均涉及通过PBA和/或PAA的基因表达的改变和/或蛋白质功能的翻译后效应。
[0013]许多出版物报道了PBA和/或PAA给药后的不良反应(Mokhtarani 2012)，有报道当PAA在血液循环中含量高时引起可逆的毒性。虽然许多这些出版物都没有记录PAA血药浓度和/或时间上与PAA水平相关的不良事件，但在接受PAA静脉注射的癌症患者中毒性反应，如恶心、头痛、呕吐、疲劳、乏力、嗜睡、困倦、头晕、言语不清、记忆力减退、思维混乱以及定向障碍已被证明在时间上与PAA的水平范围499
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1285μg/mL相关联，并且显示这些毒性可以通过PAA给药中断来解决(Thiebault 1994；Thiebault 1995)。因此，当给药PAA前药以治疗氮潴留病症和其他病症时，优化剂量以达到希望的治疗效果同时最小化PAA相关联的毒性风险是很重要的。
[0014]概述
[0015]本文中所提供的是用于利用和解释PAA和PAGN的血液水平来调节PAA前药剂量以减少毒副作用的风险并最大限度地发挥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.PAA前药在制备用于在治疗有肝损伤的对象的尿素循环障碍的方法中使用的药物组合物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述方法包括：(a)向所述对象给药第一剂量的PAA前药，(b)测定所述对象的血浆PAA和PAGN水平，(c)计算血浆PAA：PAGN比例，(d)根据PAA：PAGN比例是否落入1
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2.5的目标范围内来确定是否需要调整PAA前药剂量，其中低于目标范围的PAA：PAGN比例表明剂量需要增加，高于目标范围的PAA：PAGN比例表明剂量需要减少，和(e)根据(d)中所确定的，给药第二剂量的PAA前药。3.根据权利要求1或2所述的PAA前药在制备药物组合物中的用途，其中所述对象先前已被给药第一剂量的PAA前药，所述方法包括：(a)测定所述对象的血浆PAA和PAGN水平，(b)计算血浆PAA：PAGN比例，(c)根据PAA：PAGN比例是否落入目标范围内来确定是否需要调整第一PAA前药剂量，其中低于目标范围的PAA：PAGN比例表明剂量有可能需要增加，高于目标范围的PAA：PAGN比例表明剂量需要减少，和(d)根据(c)中所确定的，给药第二剂量的PAA前药。4.一种用于调整待给药至对象的PAA前药剂量的方法，所述对象患有氮潴留病症且先前已被给...

【专利技术属性】
技术研发人员：布鲁斯，
申请(专利权)人：伊梅尔迪卡制药公司，
类型：发明
国别省市：