MAS相关G蛋白受体X4的调节剂及相关产物和方法技术

分别提供了用于通过使MRGPR X4与有效量的化合物接触来通常调节所述MRGPR X4的方法或更具体地用于通过向有需要的受试者施用所述化合物来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法，所述化合物具有式(I)的结构：(I)或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中n、x、A、Q1、Q2、Z、R、R1、R2、R3、R4和R5如本文所定义。还提供了含有此类化合物的药物组合物以及化合物本身。组合物以及化合物本身。组合物以及化合物本身。组合物以及化合物本身。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】MAS相关G蛋白受体X4的调节剂及相关产物和方法
[0001]相关申请
[0002]本申请与于2019年3月28日提交的美国临时申请第62/825,741号；于2019年5月16日提交的美国临时申请第62/849,095号；于2019年6月20日提交的美国临时申请第62/864,306号；于2019年11月20日提交的美国临时申请第62/938,277号；于2019年12月31日提交的美国临时申请第62/955,967号；以及于2020年1月10日提交的美国临时申请第62/959,799号相关；所述美国临时申请中的每个美国临时申请通过引用整体并入本文。


[0003]本专利技术涉及Mas相关G蛋白偶联受体X4的调节剂、含有所述调节剂的产物以及其使用和制备方法。

技术介绍

[0004]Mas相关G蛋白受体(MRGPR)是一组在非常专门的组织中表达有限的孤儿受体。对大多数这些受体的功能知之甚少。此类中存在八种在人类中表达的相关受体，其中只有四种在其它物种中具有易于鉴定的直系同源物(即，MRGPR D、E、F和G)。基于同源性，其它四种受体(MRGPR X1、X2、X3和X4)在人类以外的物种中没有对应物。

技术实现思路

[0005]本专利技术部分基于以下鉴定：小鼠MRGPR A1在功能上至少部分对应于人MRGPR X4。这些受体介导的病症包含慢性瘙痒(例如，瘙痒症)、炎症病症、自身免疫性、皮肤病症、心血管疾病、肺部炎症/COPD以及对药物的不良皮肤反应。更具体地，MRGPR A1和MRGPR X4两者均在感觉神经元、皮肤黑色素细胞、树突状细胞、多形核细胞、巨噬细胞、支气管上皮细胞、肺平滑肌和背根神经节中表达。现在已经鉴定，MRGPR A1和MRGPR X4两者均为循环性胆红素及其代谢物的受体(或对其活化敏感)，并因此在如胆汁淤积性瘙痒症等胆红素升高的病症中对瘙痒感很重要。另外，MRGPR X4通过胆汁的多种另外的组分活化，包含胆汁酸及其代谢物和血红素代谢物，包含胆红素和尿胆素。胆汁酸和胆红素在胆汁淤积性瘙痒症中高度升高，而尿胆素是小鼠模型中瘙痒诱导的有效介质，并因此可能在如尿毒症性瘙痒症等尿胆素升高的病症中对瘙痒感很重要。因此，调节MRGPR X4允许治疗自身免疫性疾病，如银屑病、多发性硬化症、史蒂文约翰逊综合征(Steven Johnson's Syndrome)和其它慢性瘙痒，如下文更详细解释。
[0006]因此，在一个实施例中，提供了用于通过使MRGPR X4与有效量的化合物接触来调节所述MRGPR X4的方法，所述化合物具有式(I)的结构：
[0007][0008]或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中n、x、A、Q1、Q2、Z、R、R1、R2、R3、R4和R5如下文所定义。
[0009]在另一个实施例中，提供了用于通过向有需要的受试者施用有效量的化合物来治疗MRGPR X4依赖性病症的方法，所述化合物具有式(I)的结构，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。
[0010]在更具体的实施例中，所述MRGPR X4依赖性病症是瘙痒相关病状、疼痛相关病状、炎症相关病状或自身免疫性病症中的一种或多种。
[0011]在另一个实施例中，提供了药物组合物，所述药物组合物包括化合物与药学上可接受的赋形剂的组合，所述化合物具有式(I)的结构，或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。
[0012]在另一个实施例中，提供了化合物，所述化合物具有本文所公开的结构中的一种或多种或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐。
[0013]在另外的实施例中，还提供了具有式(I)的结构的化合物的前药和/或代谢物。在前药的情况下，可以将化合物(即，前药)施用于受试者，然后在体内转化为具有式(I)的结构的化合物。在代谢物的情况下，在向受试者施用具有式(I)的结构的化合物之后，此类化合物可以在体内转化为活性代谢物。
附图说明
[0014]图1示出了通过血红素代谢物胆红素、胆绿素、尿胆素、尿胆素原和粪胆素对MRGPR X4进行体外活化。
[0015]图2A
‑
2B示出了与媒剂(VEH)(图2A)和尿胆素、胆红素和脱氧胆酸(图2B)相比，尿胆素对野生型小鼠的瘙痒的诱导。
[0016]图3A
‑
3B示出了MRGPRX4在不同温度和光储存条件下储存24小时后的胆红素稳定性(图3A)和胆红素激动作用(图3B)(时间为零(新鲜制备)，室温暗，
‑
20℃暗，室温实验室灯，以及室温400nm蓝光)。
[0017]图4A
‑
4B示出了MRGPRX4在不同温度和光储存条件下储存24小时后的尿胆素稳定性(图4A)和尿胆素激动作用(图4B)(时间为零(新鲜制备)，室温暗，
‑
20℃暗，室温实验室灯，以及室温蓝光)。
具体实施方式
[0018]如上所述，本专利技术涉及MRGPR X4的调节剂、含有所述调节剂的产物以及其使用和
制备方法。本专利技术部分基于以下鉴定：小鼠中MRGPR A1在功能上对应于人MRGPR X4。这些受体介导的病症包含慢性和间歇性瘙痒(例如，瘙痒症)、炎症病症、自身免疫性、皮肤病症以及对药物和传染病的不良皮肤反应。更具体地，MRGPR A1和MRGPR X4两者均在感觉神经元和背根神经节中表达。现在已经鉴定，MRGPR A1和MRGPR X4两者均为循环性胆红素及其代谢物的受体(或对其活化敏感)，并因此在如胆汁淤积性瘙痒症和终末期肾功能衰竭等胆红素升高的病症中对瘙痒感很重要。另外，MRGPR X4也通过胆汁酸及其代谢物活化，胆汁淤积性瘙痒也会升高。此外，尿胆素作为仅由肾排泄的血红素代谢物尿胆素原的氧化产物，是MRGPRX4和瘙痒原的强效激动剂，并因此可能在尿胆素升高的病症如尿毒症性瘙痒症、肾病和终末期肾功能衰竭中对瘙痒感很重要。因此，调节MRGPR X4允许治疗自身免疫性疾病，如银屑病、多发性硬化症、史蒂文约翰逊综合征、特应性疾病，如特应性皮炎和其它慢性瘙痒病状，如下文更详细解释。
[0019]MRGPR似乎是感觉受体，其识别针对外源性或内源性信号/化学物质的其外部环境。这些受体可能对多种化学配体/激动剂作出应答。例如，MRGPR X4将胆红素、胆汁酸和尿胆素识别为激动剂信号。在某些实施例中，本专利技术的分子通过充当能够阻断多种化学实体的反向激动剂和/或作为能够特异性阻断单个配体的竞争性拮抗剂来调节MRGPR X4。在一个实施例中，此类调节对其它MRGPR有选择性，如MRGPR X1、X2和/或X3。
[0020]因此，在一个实施例中，提供了用于调节MRGPR X4的方法，所述方法包括使MRGPR X4与有效量的化合物接触，所述化合物具有式(I)的结构：
[0021][0022]或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于通过使Mas相关G
‑
蛋白受体(MRGPR)X4与有效量的化合物接触来调节所述MRGPRX4的方法，所述化合物具有式(I)的结构：或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：n是0或1；x是0、1或2；A是芳基或杂芳基；Q1和Q2均为CR
10
，或者Q1或Q2中的一个是CR
10
并且另一个是N；Z是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
11
)
‑
、
‑
CH2‑
或
‑
C≡C
‑
；每个R
10
是H或烷基；R是
‑
(CH2)
m
C(＝O)OR
12
、
‑
(CH2)
m
NHR
13
、
‑
(C＝O)NR
14
R
15
、
‑
CH2OH、
‑
CN、卤代烷基、碳环、杂环或羧酸等排体；m是0或1；R
11
、R
12
和R
13
相同或不同并且单独地是H或烷基；R
14
是H，并且R
15
是H、
‑
SO2CH3、碳环、杂环或被选自以下的0个、1个、2个或3个取代基取代的烷基：
‑
OH、
‑
CN、
‑
NR'R”、C(＝O)OH、C(＝O)NR'R”、
‑
SO2OH、烷氧基、碳环或杂环，其中R'和R”单独地是H或烷基，或者R
14
和R
15
与其所连接的氮原子一起形成杂环；R1是H或烷基；R2是卤基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、碳环或杂环；R3、R4和R5相同或不同并且不存在，或者当存在时，为氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、
‑
(C＝O)烷基、
‑
(C＝O)NH烷基、碳环、杂环、
‑
O
‑
碳环或
‑
O
‑
杂环，或者任何两个R和R2与其所连接的原子一起形成杂环；任何两个R3、R4、R5和R
10
与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；并且其中每次出现的碳环或杂环被单独地选自以下的0个、1个、2个或3个取代基取代：卤素、羟基、氧基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、碳环或杂环。2.一种用于通过向有需要的受试者施用有效量的化合物来治疗MRGPR X4依赖性病状的方法，所述化合物具有式(I)的结构：
或其药学上可接受的异构体、外消旋体、水合物、溶剂化物、同位素或盐，其中：n是0或1；x是0、1或2；A是芳基或杂芳基；Q1和Q2均为CR
10
，或者Q1或Q2中的一个是CR
10
并且另一个是N；Z是
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
11
)
‑
、
‑
CH2‑
或
‑
C≡C
‑
；每个R
10
是H或烷基；R是
‑
(CH2)
m
C(＝O)OR
12
、
‑
(CH2)
m
NHR
13
、
‑
(C＝O)NR
14
R
15
、
‑
CH2OH、
‑
CN、卤代烷基、碳环、杂环或羧酸等排体；m是0或1；R
11
、R
12
和R
13
相同或不同并且单独地是H或烷基；R
14
是H，并且R
15
是H、
‑
SO2CH3、碳环、杂环或被选自以下的0个、1个、2个或3个取代基取代的烷基：
‑
OH、
‑
CN、
‑
NR'R”、C(＝O)OH、C(＝O)NR'R”、
‑
SO2OH、烷氧基、碳环或杂环，其中R'和R”单独地是H或烷基，或者R
14
和R
15
与其所连接的氮原子一起形成杂环；R1是H或烷基；R2是卤基、氰基、氨基、烷基、烷氧基、碳环或杂环；R3、R4和R5相同或不同并且不存在，或者当存在时，为氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、氰基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、
‑
(C＝O)烷基、
‑
(C＝O)NH烷基、碳环、杂环、
‑
O
‑
碳环或
‑
O
‑
杂环，或者任何两个R和R2与其所连接的原子一起形成杂环；任何两个R3、R4、R5和R
10
与其所连接的原子一起形成碳环或杂环；并且其中每次出现的碳环或杂环被单独地选自以下的0个、1个、2个或3个取代基取代：卤素、羟基、氧基、卤基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、碳环或杂环。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述MRGPR X4依赖性病状是由于胆汁酸或其类似物活化MRGPR X4引起的病状。4.根据权利要求2所述的方法，其中所述MRGPR X4依赖性病状是瘙痒相关病状、疼痛相关病状或自身免疫性病症。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述瘙痒相关病状是慢性瘙痒、胆汁淤积性瘙痒症、接触性皮炎、过敏性睑缘炎、贫血、特应性皮炎、大疱性类天疱疮、念珠菌病、水痘、胆汁淤积症、终末期肾功能衰竭、血液透析、接触性皮炎、疱疹样皮炎、糖尿病、药物过敏、皮肤干
燥、出汗不良性皮炎、异位湿疹、湿疹、红癣、毛囊炎、真菌性皮肤感染、痔疮、疱疹、HIV感染、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、甲状腺机能亢进、缺铁性贫血、肾病、白血病、肝病、淋巴瘤、恶性肿瘤、多发性骨髓瘤、神经性皮炎、盘尾丝虫病、佩吉特氏病(Paget's disease)、虱病、真性红细胞增多症、肛门瘙痒症、伪狂犬病、银屑病、直肠脱垂、疥疮、血吸虫病、硬皮病、严重应激、瘀滞性皮炎、泳痒、甲状腺疾病、股癣、尿毒症性瘙痒症或荨麻疹。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述瘙痒相关病状是胆汁淤积性瘙痒症、尿毒症性瘙痒症、特应性皮炎、皮肤干燥、银屑病、接触性皮炎或湿疹。7.根据权利要求5所述的方法，其中所述瘙痒相关病状是肝病，其中所述肝病是原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、阿拉吉欧综合征(Alagille syndrome)、进行性家族性肝内胆汁淤积症、妊娠期肝内胆汁淤积症、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、胆道闭锁、慢性乙型肝炎、药物慢性病毒性肝炎、诱导性肝损伤(DILI)、肝纤维化、胆汁淤积性肝病或酒精性肝病。8.根据权利要求2所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用药学有效量的第二治疗剂。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述MRGPR X4依赖性病状是肝病，并且所述第二治疗剂是熊去氧胆酸(UDCA)、去甲熊去氧胆酸、消胆胺、康力龙(stanozolol)、纳曲酮(naltrexone)、利福平(rifampicin)、泽泻醇B 23
‑
乙酸酯(AB23A)、姜黄素、双氢青蒿素、非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、甲硝哒唑、甲氨蝶呤、秋水仙碱、二甲双胍、甜菜碱、胰高血糖素、纳曲酮、法尼醇X
‑
受体(FXR)激动剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂、甲状腺激素受体β(TRβ)激动剂或其任何组合。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述FXR激动剂是奥贝胆酸、特罗非瑞德异丙基(Turofexorate isopropyl，WAY
‑
362450)、3
‑
(2,6
‑
二氯苯基)
‑4‑
(3'
‑
羧基
‑2‑
氯芪
‑4‑
基)氧基甲基
‑5‑
异丙基异噁唑(GW4064)、PX20606(PX
‑
102)、PX
‑
101、INT
‑
767、INT
‑
787、TERN
‑
101、细格菌素(altenusin)、特罗皮菲尔(tropifexor，LJN452)、尼度菲尔(nidufexor)、特罗非瑞德异丙基、非沙明(fexaramine)、水飞蓟素(silymarin)、水飞蓟宾(silybin)、赫佐格尼克酸(hedragonic acid)、咖啡醇(cafestol)、兹罗菲尔(Cilofexor，GS
‑
9674或Px
‑
104)、EDP
‑
305、BAR704、BAR502、EYP
‑
001、RDX
‑
023、AGN
‑
242266、HPG
‑
1860、MET
‑
409、AGN
‑
242256、EP
‑
024297、IOT
‑
022、M
‑
480、INV
‑
33、RDX023
‑
02或其任何组合。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述PPAR激动剂是PPAR
‑
α激动剂、PPAR
‑
γ激动剂、PPAR
‑
δ激动剂、PPAR
‑
α/γ双重激动剂、PPARα/δ双重激动剂、PPARγ/δ双重激动剂或PPARα/γ/δ泛激动剂，任选地其中：所述PPARα激动剂是非诺贝特、环丙贝特(ciprofibrate)、培马贝特(pemafibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、克林贝特(clinofibrate)、氯贝酸(clofibric acid)、尼可贝特(nicofibrate)、皮利贝特(pirifibrate)、普拉贝脲(plafibride)、罗尼贝特(ronifibrate)、特贝特(theofibrate)、托考贝特(tocofibrate)或SRI 0171；所述PPARγ激动剂是罗格列酮(rosiglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、氘稳定的R
‑
吡格列酮、依伐列酮(efatutazone)、ATx08
‑
001、OMS
‑
405、CHS
‑
131、THR
‑
0921、SER
‑
150
‑
DN、KDT
‑
501、GED
‑
0507
‑
34
‑
左旋、CLC
‑
3001或ALL
‑
4；
所述PPARδ激动剂是GW501516(蒽都瑞博(endurabol)或({4
‑
[({4
‑
甲基
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基}甲基)硫烷基]
‑2‑
甲基苯氧基}乙酸))、MBX8025(塞拉德尔帕(seladelpar)或{2
‑
甲基
‑4‑
[5
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
2H
‑
[1,2,3]三唑
‑4‑
基甲基硫烷基]
‑
苯氧基}
‑
乙酸)、GW0742([4
‑
[[[2
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]
‑4‑
甲基
‑5‑
噻唑基]甲基]硫代]
‑2‑
甲基苯氧基]乙酸)、L165041、HPP
‑
593或NCP
‑
1046；所述PPARα/γ激动剂是萨罗列扎(saroglitazar)、阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、特格列扎(tesaglitazar)或DSP
‑
8658；所述PPARα/δ激动剂是依拉非布兰诺(elafibranor)或T913659；所述PPARγ/δ激动剂是共轭亚油酸(CLA)或T3D
‑
959；并且所述PPARα/γ/δ激动剂是IVA337(拉尼非布兰诺(lanifibranor))、TTA(十四烷基硫代乙酸)、甲基补骨脂黄酮(bavachinin)、GW4148、GW9135、苯扎贝特、洛贝格列酮(lobeglitazon)、2
‑
(4
‑
(5,6
‑
亚甲基二氧基苯并[d]噻唑
‑2‑
基)
‑2‑
甲基苯氧基)
‑2‑
甲基丙酸(MHY2013)或CS038。12.根据权利要求9所述的方法，其中所述T...

【专利技术属性】
技术研发人员：亚当，
申请(专利权)人：伊赛恩特制药公司，
类型：发明
国别省市：