大黄酸在制备治疗病理性心肌肥厚药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了大黄酸或者大黄酸药用盐作为唯一活性成分用于制备治疗病理性心肌肥厚药物的应用，属于医药技术领域，本发明专利技术通过体外及体内实验证实大黄酸对正常细胞和小鼠没有明显毒副作用，在体内能有效抑制主动脉缩窄术(TAC)诱导的心肌肥厚，体外能明显有效治疗(Angiotensin II)诱导的心肌细胞肥厚，并能显著减轻心脏纤维化，抑制MAPK下游关键转录因子。大黄酸能够治疗心肌肥厚，具有心脏保护的作用，安全有效，优于传统的治疗药物，从而扩宽了其应用范围，也为治疗病理性心肌肥厚以及心衰提供了新途径。衰提供了新途径。衰提供了新途径。

【技术实现步骤摘要】
大黄酸在制备治疗病理性心肌肥厚药物中的应用


[0001]本专利技术涉及医药
，涉及大黄酸的新医药用途，特别是涉及大黄酸或者大黄酸药用盐作为唯一活性成分用于制备治疗病理性心肌肥厚药物的应用。

技术介绍

[0002]大黄酸(Rhein)主要分布于蓼科植物掌叶大黄，它是一种有机化合物，分子式为C
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H8O6。为咖啡色针晶，升华后为黄色针晶，其结构式如下
[0003][0004]近年陆续有研究结果显示，大黄酸主要的药理活性包括：
[0005]1)抗肿瘤作用：大黄酸对黑色素瘤、乳腺肿瘤、神经胶质瘤等肿瘤生长有抑制作用，主要通过抑制肿瘤葡萄糖(2
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脱氧葡萄糖，3
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甲基葡萄糖苷)的摄入，抑制了葡萄糖的磷酸化，从而造成肿瘤细胞线粒体功能障碍，而且通过干扰肿瘤细胞DNA功能抑制肿瘤增殖，并促进凋亡。
[0006]2)抗炎作用：大黄酸能抑制大鼠巨噬细胞IL
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2转录水平的表达，下调白三烯C4、B4、LTC4、LTB4的表达，并且可以提高巨噬细胞中cAMP的表达，抑制花生四烯酸代谢，影响炎症细胞因子代谢。大黄酸还可降低胰腺炎中乳酸脱氢酶，淀粉酶和NAG的产生，对受损的胰腺组织保护和修复具有潜在的药用价值，在对抗细胞炎症和细胞因子分泌中具有重要意义。
[0007]3)抗纤维化：大黄酸可以糖尿病肾病外周组织胶原和纤维基质(ECM)的分泌，减轻糖尿病肾病的肾脏损害并抑制肾脏的肥大，通过抑制TGF
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β1诱导的NRK
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49F细胞的增殖，抑制PKC信号通路的功能，下调a
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SMA的表达，从而对抗器官纤维化。
[0008]心肌肥厚(Cardiac Hypertrophy)是大多数心脏肌细胞的肥厚、心肌细胞外基质的沉积、基因表达异常及多种基因之间的相互作用等，从而导致心肌结构、表型、功能的变化，表现为心肌质量、心室容量及心室形状的改变。初期为代偿性心脏扩大或肥厚，随后由于炎症、过高的压力或容量负荷增加了心室壁的机械负荷，激活了一系列神经内分泌信号，神经内分泌细胞因子系统的长期、慢性激活促进心室重塑，加重心肌损伤和心功能恶化，后者又激活神经内分泌因子系统，形成一种恶性循环病的最终归宿，同时心肌细胞胚胎基因重新激活，编码心室细胞重塑，心肌结构异常，心功能下降，从而走向肥厚的失代偿阶段，最终发展为慢性心力衰竭。
[0009]目前对于心肌肥厚的治疗，主要包括：1)β受体阻滞剂(β
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receptor blocker)：普萘洛尔(Propranolol)，美托洛尔(Metoprolol)，阿替洛尔(Atenolol)2)ACRI和ARB:依那普利(Enalapril)，卡托普利(Captopril)，缬沙坦(valsartan)，替米沙坦(telmisartan)；3)
钙离子阻滞剂(CCB):硝苯地平(nifedipine)，氨氯地平(amlodipine)；4)利尿剂(Diuretics)：呋塞米(Furosemide)，氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)；5)其他治疗：中药治疗，手术治疗以及介入治疗等，但效果有限，仍需进一步发现新的治疗措施，寻找更具靶向性的新的中药制剂及中西药物联用策略。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供大黄酸或者大黄酸药用盐作为唯一活性成分用于制备治疗病理性心肌肥厚药物的应用。
[0011]为实现上述目的，本专利技术提供了如下方案：具体而言，本专利技术涉及大黄酸(Rhein)，分子式为C
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H8O6。经试验证实，大黄酸可治疗主动脉缩窄术(TAC)诱导的小鼠心肌肥厚以及治疗ANGII诱导的大鼠心室肌(H9C2)细胞和人源心肌细胞(AC16)肥厚和炎症。
[0012]其作用机理参见图1，大黄酸在体能有效抑制主动脉缩窄术(TAC)诱导的心肌肥厚，体外能明显有效治疗(Angiotensin II)诱导的心肌细胞肥大，并能显著减轻心脏纤维化，抑制心脏功能失代偿，抑制STAT3/P38 MAPK下游关键转录因子并减少ANP、BNP、β
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MHC的表达。从图1可以看到，大黄酸能够治疗心肌肥厚，具有心脏保护的作用。
[0013]本专利技术提供的具体方案包括：大黄酸在制备治疗病理性心肌肥厚药物中的应用。
[0014]进一步的，所述大黄酸在体外的有效浓度为≤120μM优选为120μM，在体内的有效浓度为≤200mg/kg，优选为200mg/kg。
[0015]进一步的，所述心肌肥厚指TAC诱导的心肌肥厚。
[0016]进一步的，所述心肌肥厚指血管紧张素II诱导的心肌细胞H9C2和AC16的肥大。
[0017]进一步的，所述治疗病理性心肌肥厚药物含有大黄酸和/或大黄酸药用盐。
[0018]进一步的，所述治疗病理性心肌肥厚药物为分散剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、片剂、口服液、颗粒剂、酊剂或注射液中任意一种。
[0019]进一步的，所述治疗病理性心肌肥厚药物含有一种或多种药学上可接受的载体或辅料。
[0020]进一步的，所述的辅料为缓释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂或润滑剂中的至少一种。
[0021]以上目的通过如下实验加以验证：
[0022]1、动物实验：本专利技术以C57/BL6小鼠为研究对象，利用主动脉缩窄术(TAC)建立心肌肥厚模型，总历时28天，在建模第1天开始用药物治疗。大黄酸的使用剂量为50mg/kg、150mg/kg和200mg/kg,以灌胃的方式给药，每天一次，连续治疗28天。另外，利用替米沙坦(telmisartan,TELMI)作为大黄酸的阳性对照。于第28天结束实验，超声检测心功能和心脏解剖指数，结果显示，大黄酸能保护心脏功能，恢复由主动脉缩窄术诱导引起的射血分数缩短分数下降，减轻室间隔厚度，抑制心肌肥厚发生；处死小鼠检测相关指标。首先检测心肌肥厚的重要指标：心身比(HW/BW)、心胫骨长比(HW/TL)发现大黄酸可减弱TAC诱导的心肌肥厚程度，(参见图1
‑
5)。进一步病理学检测发现，大黄酸可减弱TAC手术诱发的心肌细胞分泌ANP、BNP、COL3A1、COL1A1，抑制心肌细胞肥大，心肌组织排列紊乱和基质纤维化的程度(参见图6
‑
10)。接着，本专利技术人发现具体作用机制与STAT3/P
‑
38MAPK信号通路相关，并且大黄酸可靶向p
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ERK入核，减弱ANP,BNP,β
‑
MHC的表达(参见图11
‑
12)。
[0023]2、体外细胞学实验：以大鼠心肌细胞H9C2和人心肌细胞AC16为研究对象，利用大黄酸预处理24小时，再加入ANGII诱导H9C2细胞产生炎症和肥厚，24小时后收样，检测心肌细胞大小、肥厚指标、STAT3/P
‑
38MAPK信本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.大黄酸在制备治疗病理性心肌肥厚药物中的应用。2.根据权利要求1所述大黄酸在制备治疗病理性心肌肥厚药物中的应用，其特征在于：所述大黄酸的结构式为：3.根据权利要求1所述大黄酸在制备治疗病理性心肌肥厚药物中的应用，其特征在于，所述大黄酸在动物体内发挥作用的有效浓度为≤200mg/kg。4.根据权利要求1或3所述大黄酸在制备治疗病理性心肌肥厚药物中的应用，其特征在于，所述大黄酸在细胞水平的有效浓度为30μM
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120μM。5.根据权利要求1所述大黄酸在制备治疗病理性心肌肥厚药物中的应用，其特征在于，所述心肌肥厚指TAC诱导的心肌肥厚。6.根据权利要求1所述大黄酸在制备治疗病理性心肌肥厚药物中的应用，其特征在于，所述心肌肥厚指血管紧张素II诱导的心肌细胞H9C2和AC16...

【专利技术属性】
技术研发人员：李润京，徐佳佳，黄峥嵘，
申请(专利权)人：厦门大学，
类型：发明
国别省市：