PPARδ激动剂在治疗脂肪酸氧化障碍(FAOD)中的用途制造技术

本文描述了PPARδ激动剂在治疗脂肪酸氧化障碍中的用途。化障碍中的用途。化障碍中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PPAR
δ
激动剂在治疗脂肪酸氧化障碍(FAOD)中的用途
交叉引用
[0001]本申请要求于2019年2月4日提交的美国临时专利申请号62/800,995的权益，其通过引用整体并入本文。


[0002]本文描述了使用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂治疗或预防脂肪酸氧化障碍(FAOD)的方法。

技术介绍

[0003]健康的线粒体对正常的细胞活动至关重要。线粒体功能障碍会驱动包括急性病况和慢性疾病在内的多种医学病症的发病机制。线粒体功能的不同方面，例如，生物能量学、动力学和细胞信号传导已被充分描述，而这些活性的损伤可能有助于疾病的发病机制。线粒体功能的损伤会导致一系列称为脂肪酸氧化障碍的病症。PPARδ是配体激活转录调节因子的核调节超家族的成员，在全身表达。PPARδ激动剂诱导与脂肪酸氧化和线粒体生物发生相关的基因。PPARδ还具有抗炎性质。

技术实现思路

[0004]在一方面，本文描述了用于治疗哺乳动物的脂肪酸氧化障碍(FAOD)的方法，包括向所述患有脂肪酸氧化障碍(FAOD)的哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物。
[0005]在另一方面，本文描述了一种用于改善患有脂肪酸氧化障碍(FAOD)的哺乳动物的全身脂肪酸氧化的方法，包括向所述患有脂肪酸氧化障碍(FAOD)的哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物。
[0006]在另一方面，本文描述了一种调控患有脂肪酸氧化障碍(FAOD)的哺乳动物的过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)活性的方法，包括向所述患有脂肪酸氧化障碍(FAOD)的哺乳动物施用增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物。
[0007]在一些实施方案中，调控过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)活性包括将过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激活。
[0008]在一些实施方案中，调控过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)活性包括提高过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)活性。
[0009]在又一方面，本文描述了一种用于增加患有脂肪酸氧化障碍(FAOD)的哺乳动物的脂肪酸氧化(FAO)的方法，包括向所述患有脂肪酸氧化障碍(FAOD)的哺乳动物施用增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物。
[0010]在一些实施方案中，所述过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物以一定量施用于所述哺乳动物，所述量足以使所述哺乳动物的FAO能力正常化、上调涉及FAO的任一种酶或蛋白质的基因表达，或其组合。
[0011]在一些实施方案中，使所述哺乳动物的FAO能力正常化包括提高FAO能力至足以减轻或降低本文所述的任一种脂肪酸氧化障碍的任一种症状的严重性。
[0012]在一方面，本文描述了一种用于治疗哺乳动物的脂肪酸氧化障碍(FAOD)的方法，包括向所述患有FAOD的哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物。
[0013]在一些实施方案中，治疗FAOD包括改善所述哺乳动物的全身脂肪酸氧化(FAO)、改善所述哺乳动物的运动耐力、减少疼痛、减少疲劳或其组合。
[0014]在一些实施方案中，改善所述哺乳动物的运动耐力包括增加在大约12分钟的步行测试中步行的距离。在一些实施方案中，在该大约12分钟的步行测试中所步行的距离增加至少约1米、至少约5米、至少约10米、至少约20米、至少约30米、至少约40米、至少约50米、至少约60米、至少约70米、至少约80米、至少约90米、至少约100米，或超过约100米。
[0015]如本文所用，术语“约”是指在所述值
±
10％以内。
[0016]在一些实施方案中，改善所述哺乳动物的运动耐力包括降低在大约12分钟的步行测试中的心率。在一些实施方案中，心率降低：每分钟1次心跳、每分钟2次心跳、每分钟3次心跳、每分钟4次心跳、每分钟5次心跳、每分钟至少约10次心跳，或每分钟至少约20次心跳。
[0017]在一些实施方案中，改善所述哺乳动物的运动耐力包括降低所测得的呼吸交换率(RER)。
[0018]在一些实施方案中，改善所述哺乳动物的全身脂肪酸氧化包括增加所述哺乳动物的脂肪酸氧化(FAO)。在一些实施方案中，增加所述哺乳动物的脂肪酸氧化(FAO)包括增加所述哺乳动物在食用包含富含
13
C的脂肪酸的膳食后从所述哺乳动物呼出的
13
CO2量。在一些实施方案中，与被喂食包含富含
13
C的脂肪酸的膳食且未被施用PPARδ激动剂化合物的哺乳动物相比，呼出的
13
CO2量增加至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或超过约90％。在一些实施方案中，与未被喂食包含富含
13
C的脂肪酸的膳食的哺乳动物相比，呼出的
13
CO2量增加至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或超过约90％。在一些实施方案中，与未被喂食包含富含
13
C的脂肪酸的膳食且未被施用PPARδ激动剂化合物的哺乳动物相比，呼出的
13
CO2量增加至少约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或超过约90％。
[0019]在一些实施方案中，向所述哺乳动物施用所述PPARδ激动剂化合物使所述哺乳动物的FAO能力正常化、上调涉及FAO的任一种酶或蛋白质的基因表达、提高涉及FAO的酶或蛋白质的活性，或其组合。
[0020]在一些实施方案中，所述过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物以一定量施用于所述哺乳动物，所述量足以提高涉及FAO的突变的酶或蛋白质的活性。在一些实施方案中，所述过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物以一定量施用于所述哺乳动物，所述量足以提高涉及FAO的突变但催化活性的酶或蛋白质的活性。
[0021]在一些实施方案中，所述脂肪酸氧化障碍包括涉及长链脂肪酸进入线粒体的酶或蛋白质的缺陷、影响膜结合酶的长链脂肪酸的线粒体内β氧化缺陷、影响线粒体基质酶的短链和中链脂肪酸的β氧化缺陷、涉及电子从线粒体β氧化转移到呼吸链的酶或蛋白质的缺陷，或其组合。
[0022]在一些实施方案中，所述脂肪酸氧化障碍(FAOD)包括肉碱转运蛋白缺乏症、肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症1型、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症2型、戊二酸血症2型、长链3
‑
羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短链3
‑
羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、三功能蛋白缺乏症或极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，或其组合。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗哺乳动物的脂肪酸氧化障碍(FAOD)的方法，包括向所述患有FAOD的所述哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物。2.如权利要求1所述的方法，其中：治疗FAOD包括改善所述哺乳动物的全身脂肪酸氧化(FAO)、改善所述哺乳动物的运动耐力、减少疼痛、减少疲劳或其组合。3.如权利要求2所述的方法，其中：改善所述哺乳动物的全身脂肪酸氧化包括增加所述哺乳动物的脂肪酸氧化(FAO)。4.如权利要求2或3所述的方法，其中：向所述哺乳动物施用所述PPARδ激动剂化合物使所述哺乳动物的FAO能力正常化、上调涉及FAO的任一种酶或蛋白质的基因表达、提高涉及FAO的酶或蛋白质的活性，或其组合。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中：所述脂肪酸氧化障碍包括涉及长链脂肪酸进入线粒体的一种或多种所述酶或蛋白质的一种或多种缺陷、影响膜结合酶的长链脂肪酸的线粒体内β氧化缺陷、影响线粒体基质酶的短链和中链脂肪酸的β氧化缺陷、涉及电子从线粒体β氧化转移到呼吸链的酶或蛋白质的缺陷，或其组合。6.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中：所述脂肪酸氧化障碍(FAOD)包括肉碱转运蛋白缺乏症、肉碱/酰基肉碱移位酶缺乏症、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症1型、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症2型、戊二酸血症2型、长链3
‑
羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、短链3
‑
羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、三功能蛋白缺乏症或极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，或其组合。7.如权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中：所述脂肪酸氧化障碍包括肉碱棕榈酰转移酶II(CPT2)缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)缺乏症、长链3
‑
羟酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD)缺乏症、三功能蛋白(TFP)缺乏症；或其组合。8.如权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中：所述哺乳动物在线粒体脂肪酸β氧化途径的一种或多种酶或蛋白质中具有一个或多个突变。9.如权利要求8所述的方法，其中：所述线粒体脂肪酸β氧化途径的所述酶或蛋白质是短链酰基辅酶A脱氢酶(SCAD)、中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)、长链3
‑
羟酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD)、极长链酰基辅酶A脱氢酶(VLCAD)、线粒体三功能蛋白(TFP)、肉碱转运蛋白(CT)、肉碱棕榈酰转移酶I(CPT I)、肉碱
‑
酰基肉碱移位酶(CACT)、肉碱棕榈酰转移酶II(CPTII)、分离的长链L3
‑
羟基辅酶A脱氢酶、中链L3
‑
羟基辅酶A脱氢酶、短链L3
‑
羟基辅酶A脱氢酶、中链3
‑
酮脂酰辅酶A硫解酶或长链3
‑
酮脂酰辅酶A硫解酶(LCKAT)。10.如权利要求9所述的方法，其中所述突变是：MCAD的K304E；VLCAD的L540P、V174M、E609K或其组合；TFPα亚基(HADHA)的E510Q；
TFPβ亚基(HADHB)的R247C；或其组合。11.如权利要求9所述的方法，其中所述突变是编码VLCAD的基因中的核苷酸突变。12.如权利要求11所述的方法，其中所述突变是：842C>A、848T>C、865G>A、869G>A、881G>A、897G>T、898A>G、950T>C、956C>A、1054A>G、1096C>T、1097G>A、1117A>T、1001T>G、1066A>G、1076C>T,1153C>T、1213G>C、1146G>C、1310T>C、1322G>A、1358G>A、1360G>A、1372T>C、1258A>C、1388G>A、1405C>T、1406G>A、1430G>A、1349G>A、1505T>C、1396G>T、1613G>C、1600G>A、1367G>A、1375C>T、1376G>A、1532G>A、1619T>C、1804C>A、1844G>A、1825G>A、1844G>A、1837C>G或其组合。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中：所述哺乳动物具有肌酸激酶(CPK)水平升高、肝功能障碍、心肌病、低血糖、横纹肌溶解症、酸中毒、肌张力降低(张力减退)、肌无力、运动不耐受或其组合。14.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂化合物结合至细胞PPARδ且激活细胞PPARδ，并且基本上不激活细胞过氧化物酶体增殖物激活受体
‑
α(PPARα)和
‑
γ(PPARγ)。15.如权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基烷基羧酸化合物；或其药学上可接受的盐。16.如权利要求15所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物、苯氧基丙酸化合物、苯氧基丁酸化合物、苯氧基戊酸化合物、苯氧基己酸化合物、苯氧基辛酸化合物、苯氧基壬酸化合物或苯氧基癸酸化合物；或其药学上可接受的盐。17.如权利要求15所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物或苯氧基己酸化合物；或其药学上可接受的盐。18.如权利要求15所述的方法，其中：所述PPARδ激动剂化合物是烯丙氧基苯氧基乙酸化合物；或其药学上可接受的盐。19.如权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中所述PPARδ激动剂化合物是：(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(Z)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吡唑
‑1‑
基)丙
‑1‑
炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)
‑
烯丙氧基]苯氧基]乙酸；(E)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)烯丙氧基]
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基苯基]
‑
丙酸；
{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苄硫基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苯硫基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；或{4
‑
[3,3
‑
双
‑
(4
‑
溴
‑
苯基)
‑
烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；或其药学上可接受的盐。20.如权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述PPARδ激动剂是：(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(Z)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吡唑
‑1‑
基)丙
‑1‑
炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)
‑
烯丙氧基]苯氧基]乙酸；(E)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)烯丙氧基]
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(E)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基苯基]
‑
丙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苄硫基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苯硫基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；{4
‑
[3,3
‑
双
‑
(4
‑
溴
‑
苯基)
‑
烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；(R)
‑3‑
甲基
‑6‑
(2
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基)苯氧基)己酸；(R)
‑3‑
甲基
‑6‑
(2
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑
1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基)苯氧基)己酸；2
‑
{4
‑
[({2
‑
[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基}甲基)硫基]
‑2‑
甲基苯氧基}
‑2‑
甲基丙酸(索格列扎；GW677954)；2
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[[3
‑
甲基
‑4‑
[[4
‑
(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]硫]苯氧基]
‑
乙酸；2
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[[[4
‑
甲基
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]
‑5‑
噻唑基]甲基]硫]苯氧基]
‑
乙酸(GW
‑
501516)；[4
‑
[[[2
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]
‑4‑
甲基
‑5‑
噻唑基]甲基]硫]
‑2‑
甲基苯氧基]乙酸(GW0742，也称GW610742)；2
‑
[2,6二甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
(甲硫基)苯基]
‑3‑
氧代
‑
1(E)
‑
丙烯基]苯氧基]
‑2‑
甲基丙酸(elafibranor；GFT
‑
505)；{2
‑
甲基
‑4‑
[5
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
2H
‑
[1,2,3]三唑
‑4‑
基甲基硫基]
‑
苯氧基}
‑
乙酸；[4
‑
({(2R)
‑2‑
乙氧基
‑3‑
[4
‑
(三氟甲基)苯氧基]丙基}硫基)
‑2‑
甲基苯氧基]乙酸(seladelpar；MBX
‑
8025)；(S)
‑4‑
[顺
‑
2,6
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：科林，
申请(专利权)人：雷内奥制药公司，
类型：发明
国别省市：