微型软胶囊萘普生组合物制造技术

本文公开了包含萘普生游离酸和氢氧化钾的反应产物的微型软胶囊，其中氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比小于约1。本文还公开了使用微型软胶囊治疗有此需要的患者的方法以及用于稳定包括具有高浓度活性剂的填充组合物的微型软胶囊的方法。微型软胶囊的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】微型软胶囊萘普生组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求美国临时专利申请第62/839,198号的优先权，该申请的申请日为2019年4月26日，其全部内容通过引用并入本文。


[0003]本专利技术涉及包含萘普生的微型软胶囊药物组合物领域。本专利技术还涉及制备和使用这种药物组合物的方法。
[0004]专利技术背景
[0005]软明胶胶囊(称为液体凝胶或软胶囊(solfgel))是一种独特的药物递送系统，其可以提供优于传统剂型如片剂、硬明胶胶囊和液体的明显优势。软胶囊是具有液体或半固体填充物的密封的、单片胶囊。软胶囊包括两种主要组分，壳组合物和填充组合物。示例性的壳组合物可以包括明胶、增塑剂和水。填充组合物可以包括各种各样的载体，并且可以是溶液或悬浮液。
[0006]在口服给药时，许多人喜欢软明胶胶囊，至少部分原因是因为它们容易吞咽。软明胶外壳使得胶囊比片剂或硬胶囊更容易吞咽，尤其是对于老年人。通过减小软胶囊的尺寸可以使软胶囊更容易吞咽。为此，优化活性药物成分和溶剂的量以便在填充组合物中获得高度浓缩的溶液可能是有利的。用更浓的填充组合物可以获得更大的剂量，而不会损害软胶囊的尺寸及其使用方便性。
[0007]专利技术简述
[0008]本公开的实施方案可以涉及稳定的并且表现出目标药代动力学参数的微型软胶囊药物组合物、制备所述组合物的方法和用所述组合物治疗病症的方法。
[0009]在某些实施方案中，本公开内容可以涉及包含软胶囊和填充组合物的药物组合物。所述填充组合物可以包含萘普生游离酸和氢氧化钾的反应产物。在所述反应中氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比可以小于约1、约0.55至约0.75、约0.6至约0.7或约0.65。所述软胶囊可以具有8
‑
14或10
‑
12的尺寸。所述填充组合物可以具有约200至约800mg、约400至约800mg或约600至约700mg的重量。所述药物组合物可以是长方形或椭圆形的微型软胶囊。在一些实施方案中，基于萘普生游离酸和萘普生盐的总组合重量，所述填充组合物可以包含浓度约为55wt％至约75wt％、约60wt％至约70wt％或约65wt％的萘普生盐。
[0010]在某些实施方案中，目标药代动力学参数可以包括平均T
max
、平均C
max
和平均AUC。药代动力学值可以是关于向进食或禁食状态的受试者群体施用200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，平均T
max
(在进食状态下)的范围可约为1小时至约6小时或约2小时至约5小时。在某些实施方案中，平均C
max
(在进食状态下)的范围可约为20μg/mL至约55μg/mL、或约25μg/mL至约50μg/mL。在某些实施方案中，AUC(在进食状态下)的范围可为约400μg
·
hr/mL至约1000μg
·
hr/mL或约500μg
·
hr/mL至约950μg
·
hr/mL。在某些实施方案中，平均T
max
(在禁食状态下)的范围可约为0.5小时至约4小时或约1小时至约2.5小时。在某些实施方案中，平均C
max
(在禁食状态下)的范围可约为25μg/mL至约70μg/
mL或约30μg/mL至约60μg/mL。在某些实施方案中，AUC(在禁食状态下)的范围可约为450μg
·
hr/mL至约1000μg
·
hr/mL或约500μg
·
hr/mL至约975μg
·
hr/mL的范围内。
[0011]在某些实施方案中，本公开可以涉及通过将萘普生游离酸和氢氧化钾掺入到微型软胶囊中来制备本文公开的任何药物组合物的方法。
[0012]在某些实施方案中，本公开内容可以涉及通过向有需要的患者施用本文公开的任何药物组合物来治疗病症的方法。
[0013]定义
[0014]如本文所用，除非上下文另有明确指示，单数形式“一”、“一个”和“所述”包括复数指代。因此，例如，提及“活性药物成分”包括单一活性药物成分以及两种或更多种不同活性药物成分的混合物，并且提及“赋形剂”包括单一赋形剂以及两种或更多种不同赋形剂的混合物等。
[0015]如本文所用，与测定的量有关的术语“约”是指测定的量的正常变化，如本领域普通技术人员在进行测量和进行与测量目标和测量设备的精度相当的关注水平时所预期的。在某些实施方案中，术语“约”包括所列举的数字
±
5％，使得“约10”将包括9.5至10.5。
[0016]如本文所用，术语“活性剂”、“活性成分”、“活性药物成分”、“API”和“药物”是指旨在产生治疗、预防或其它预期效果的任何物质，无论是否被政府机构批准用于该目的。关于特定药剂的这些术语包括所有药物活性剂、其所有药学上可接受的盐、复合物、立体异构体、结晶形式、共晶体、醚、酯、水合物、溶剂合物及其混合物，其中所述形式是药物活性的。
[0017]如本文所用，术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的通称，其中所述异构体仅在其原子的空间取向上不同。它包括对映异构体和具有一个或多个彼此不是镜像的手性中心的化合物的异构体(非对映异构体)。
[0018]术语“对映体”或“对映体的”是指在其镜像上不可重叠并因此具有光学活性的分子，其中对映体使偏振光平面在一个方向上旋转一定程度，并且其镜像使偏振光平面旋转相同程度但在相反方向上旋转。
[0019]术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。
[0020]术语“患者”是指受试者、动物或人，其已经呈现表明需要治疗的一种或多种特定症状的临床表现，其对病症进行预防性地治疗，或其已经被诊断为患有待治疗的病症。术语“受试者”包括术语“患者”的定义，并且不排除在其他方面健康的个体。
[0021]“药学上可接受的盐”包括但不限于无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等；金属盐，例如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属，例如钙盐、镁盐等；和有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N,N'
‑
二苄基乙二胺盐等。
[0022]除非本文另有说明，本文中对数值范围的叙述仅旨在用作单独提及落在该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独值包含在该说明书中，就如同其在本文中单独叙述一样。除非本文另有说明或与上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法可以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在说明某些材料和方法，而不构成对范围的限制。说明书中的所有语言都不应解释为指明非权利要求保护的元素是所公开的材料和方法的实本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.药物组合物，其包含软胶囊和填充组合物，所述填充组合物包含萘普生游离酸和氢氧化钾的反应产物，其中所述氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比小于约1，并且其中所述软胶囊具有8至14的尺寸。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比为0.55至约0.75。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述氢氧化钾与萘普生游离酸的摩尔比为约0.6至约0.7。4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述填充组合物具有约200mg至约800mg的重量。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述填充组合物具有约600mg至约700mg的重量。6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述软胶囊具有10至12的尺寸。7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述软胶囊具有长方形形状或椭圆形形状。8.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述填充组合物包含萘普生的钾盐。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中基于萘普生游离酸和萘普生的钾盐的总组合重量，所述填充组合物中萘普生的钾盐存在的浓度约为55wt％至约75wt％。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中基于萘普生游离酸和萘普生的钾盐的总组合重量，所述填充组合物中萘普生的钾盐存在的浓度约为60wt％至约70wt％。11.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供约0.5小时至约4小时的平均T
max
。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供范围从约1小时至约2.5小时的平均T
max
。13.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其在口服给药于进食状态下的受试者群体后提供范围从约1小时至约6小时的平均T
max
。14.根据权利要求12所述的药物组合物，其在口服给药于进食状态下的受试者群体后提供范围从约2小时至约5小时的平均T
max
。15.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供约25μg/mL至约70μg/mL的平均C
max
。16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供约30μg/mL至约60μg/mL的C
max
。17.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于约200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于进食状态下的受试者群体后提供范围从约20μg/mL至约55μg/mL的平均C
max
。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中基于约200mg剂量的萘普生游离酸或其药
学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于进食状态下的受试者群体后提供范围从约25μg/mL至约50μg/mL的平均C
max
。19.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中基于200mg剂量的萘普生游离酸或其药学上可接受的盐，所述药物组合物在口服给药于禁食状态下的受试者群体后提供约450μg
·

【专利技术属性】
技术研发人员：RS谢利，
申请(专利权)人：RP谢勒技术有限公司，
类型：发明
国别省市：