本发明专利技术涉及一种制备聚合物包衣的硬壳胶囊的方法，所述胶囊填充有包括生物活性成分的填充物，其中所述硬壳胶囊包括主体和帽盖，其中在闭合状态下，帽盖在预锁定状态下或在最终锁定状态下与主体重叠，其中所述主体和所述帽盖的材料包括纤维素乙基醚、纤维素甲基醚或纤维素丙基醚、淀粉或普鲁兰多糖，其中所述硬壳胶囊包覆有包衣层，所述包衣层覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊，其中所述包衣层包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉，其中所述包衣层以约1至5.8mg/cm2的量存在，其中厚度为250μm的对应于包衣层组成的干膜表现出约15至500％的断裂伸长率，其中在预锁定状态下将聚合物包衣的硬壳胶囊提供给胶囊填充机，所述胶囊填充机执行分开主体和帽盖、用填充物填充主体和以最终锁定状态重新连接主体和帽盖的步骤。步骤。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用胶囊填充机制备具有基于纤维素或淀粉的包衣的填充硬壳胶囊的方法
专利
[0001]本专利技术属于用胶囊填充机制备聚合物包衣填充硬壳胶囊的方法的领域。
技术背景
[0002]US 4138013描述了具有肠溶性质的硬壳胶囊。该硬壳胶囊包括可伸缩地接合的主体和帽盖部件。胶囊主体和帽盖部件通过浸渍成型使用均质成膜混合物形成，其包含选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)的聚合物、(1)羟丙基甲基纤维素和乙酸邻苯二甲酸纤维素的铵盐或(2)明胶和(甲基)丙烯酸与甲基丙烯酸烷酯的共聚物的铵盐的混合物。胶囊本身已经具有肠溶性质，无需再施加肠溶包衣层。
[0003]Xujin Lu和Pankaj Shah,“Dissolution of Gelatin Capsules:Evidence and Confirmation of Crosslinking”,Dissolution technologies 2017年8月,6
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20。作者阐述了交联是明胶胶囊溶解中常见的问题。
[0004]A.A.Atama(2007)“Polyelectrolyte Complexes odL30D
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55和Gelatin,Antinociceptive Activity of Entrapped Piroxicam”。作者阐述了L 30D
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55的相互作用。L 30D
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55是30％的基于甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的阴离子共聚物的含水分散体。A型明胶通过对猪皮进行酸预处理来产生。明胶的等电点(IEP)在7
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9之间。pH低于8时，明胶A带正电并且可与带负电的L 30D
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55相互作用。
[0005]Huyghebaert等人,European Journal of Pharmaceutical Sciences 21(2004)617
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623描述了由HPMC制备胶囊的肠溶包衣的替代方法，其中获得即用型肠溶胶囊部件。据报道，与明胶胶囊相比，HPMC胶囊可相对容易地由含水制剂进行肠溶包衣。然而，必需在两个半胶囊之间另外施加密封，例如通过手动施用明胶溶液，以避免在胃中胶囊泄漏和内容物不受控制地逸出。另一种技术是在两个半胶囊之间施用水/乙醇混合物并在40
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60℃下将各部件熔接在一起。使用基于(甲基)丙烯酸酯共聚物或聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯的含水制剂(FS 30D、L 30D
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55、AS
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HF或)、增塑剂诸如柠檬酸三乙酯和其他助剂例如滑石，可由单独包衣的主体和帽盖为HPMC胶囊提供肠溶膜。在这种包衣技术的情况下，可避免单独的密封步骤。特别地，已经用(甲基)丙烯酸酯共聚物包衣的HPMC胶囊被描述为在它们的性能总和方面特别有利。
[0006]WO 2011/012369A1描述了一种用于对由水溶性或水溶胀性聚合物材料制成的半胶囊进行肠溶包衣的包衣组合物。
[0007]JP2003
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325642A描述了一种具有肠溶性的硬壳空胶囊和制造这种硬壳空胶囊的方法。胶囊帽盖与胶囊主体以半锁定状态联接并且肠溶膜形成在整个表面上。然后将胶囊帽盖从胶囊主体取下并填充包装内容物。然后这些部件在锁定状态下联接。这允许避免在填充胶囊之后包衣的施加，这对内容物会是热负荷。此外，由于在锁定状态下存在包衣的重
叠，这密封了胶囊帽盖和胶囊主体之间的间隙，因此可避免在填充后胶囊的密封粘结剂密封。胶囊可填充有所需内容物诸如蜂胶、生蜂王浆、黑醋提取物。所述胶囊由明胶通过浸涂程序通过将金属模具浸入明胶和水的分散体中制成。将金属模具拉起、旋转、冷却并干燥。因此，形成均匀厚度的圆柱形膜，切割成胶囊帽盖或胶囊主体所需的尺寸。胶囊帽盖和胶囊主体以半锁定状态联接。肠溶性物质可通过喷涂来施用。
[0008]根据JP2003
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325642A的肠溶性物质可是源自小麦、大豆、胶原蛋白、明胶等的植物或动物蛋白、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸马来酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚丁酸乙烯酯邻苯二甲酸酯。包衣的量比通过常规肠溶胶囊形成所实现的量多20
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80重量％，期望地40
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60重量％。膜厚为约0.1mm至约0.5mm。这些膜厚大于胶囊主体外径和胶囊帽盖内径的公差变化。
[0009]JP S61
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221117A描述了一种待用于例如医学领域的肠溶硬胶囊形成。这些胶囊在填充前在预锁定状态下被包覆以避免填充后用肠溶溶剂包衣的常规硬胶囊的缺点，例如昂贵药物的损失。在预锁定状态下的包衣导致主体与帽盖部分重叠，这具有足够的压紧作用以防止胃液从帽盖和主体的配合部分进入胶囊。本专利技术使用普通明胶胶囊，该普通明胶胶囊可采用所谓的“卡扣式(snap
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fit)”锁定法。可使用邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素以及甲基丙烯酸
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甲基丙烯酸甲酯共聚物作为肠溶溶剂。在实施例中，1号胶囊用14mg和38mg邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP
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55,Shin
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Etsu Chemical Co.,Ltd)进行包衣。发现每个胶囊18mg且膜厚约80μm是优选的。
[0010]专利技术概述
[0011]从JP2003
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325642A和JP S61
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221117A原则上已知在预锁定状态下肠溶包衣、打开、填充填充物然后闭合至最终锁定状态的硬壳胶囊。这两篇引用文献都描述了在储存期间倾向于交联的明胶胶囊的使用(Xujin Lu和Pankaj Shah,“Dissolution of Gelatin Capsules:Evidence and Confirmation of Crosslinking”，Dissolution technologies，2017年8月,6
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20)。明胶胶囊用包衣用玉米蛋白(JP2003
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325642A)或乙酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HP
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55JP2003
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325642A)进行预包衣。
[0012]使用在预锁定状态下的肠溶包衣胶囊似乎是有利的，因为可避免施加额外的密封步骤，如Huyghebaert等人所讨论(European Journal of Pharmaceutical Sciences 21(2004)617
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623)。此外，可通过在胶囊填充之前在预锁定状态下进行包衣来避免在填充之后施加包衣时发生的对于填充物的热负荷。
[0013]对于工业规模的生产，期望高周转率和高输出的工艺。这样的高周转率和高输出可通过使用自动胶囊填充机来实现。半自动和全自动胶囊填充机可处理所提供的已在预锁定状本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种制备聚合物包衣硬壳胶囊的方法，所述胶囊填充有包括生物活性成分的填充物，其中所述硬壳胶囊包括主体和帽盖，其中在闭合状态下，帽盖在预锁定状态下或在最终锁定状态下与主体重叠，其中所述主体和所述帽盖的材料包括纤维素乙基醚、纤维素甲基醚或纤维素丙基醚、淀粉或普鲁兰多糖，其中所述硬壳胶囊包覆有包衣层，所述包衣层覆盖在预锁定状态下的硬壳胶囊，其中所述包衣层包含一种或多种阴离子纤维素、乙基纤维素和/或一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉，其中所述包衣层以约1至5.8mg/cm2的量存在，其中厚度为250μm的对应于包衣层组成的干膜表现出约15至500％的断裂伸长率，其中在预锁定状态下将聚合物包衣硬壳胶囊提供给胶囊填充机，所述胶囊填充机执行分开主体和帽盖、用填充物填充主体和以最终锁定状态重新连接主体和帽盖的步骤。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一种或多种阴离子纤维素选自羧甲基乙基纤维素及其盐、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素或其任何混合物。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述一种或多种包含至少35重量％的直链淀粉的淀粉选自玉米淀粉、玉蜀黍淀粉、预凝胶化淀粉和乙酰化淀粉或其任意组合。4.根据权利要求1至3中一项或多项所述的方法，其中所述一种或多种淀粉包含40％至80％的直链淀粉。5.根据权利要求1至...
【专利技术属性】
技术研发人员：V，
申请(专利权)人：赢创运营有限公司，
类型：发明
国别省市：
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