改善的干扰素疗法制造技术

干扰素疗法通过共同施用使干扰素上调程序性细胞死亡蛋白1(也称为CD279)的表达的能力最小化的药剂来改善。力最小化的药剂来改善。力最小化的药剂来改善。

【技术实现步骤摘要】
改善的干扰素疗法
[0001]本申请是申请号为201780011635.3、申请日为2017年2月11日、专利技术名称为“改善的干扰素疗法”的中国专利技术专利申请的分案申请，原申请为国际申请号为PCT/US2017/017568的国家阶段申请，该国际申请要求2016年2月15日提交的临时专利申请序列号US62/295268的优先权，所述临时专利申请的内容通过引用并入本文中。
[0002]申请人：FKD治疗有限公司,Chinnor,Oxfordshire England，英国公民。
[0003]联邦政府资助的研究与开发：无。
[0004]联合研究协议：申请人尤其与M.D.Anderson癌症中心(Houston,Texas)和Mayo Clinic(Rochester,Minnesota)就本申请相关工作达成研究协议。
[0005]序列表：无。
[0006]该专利技术人/专利技术人的在先公开：无。

技术介绍

[0007]干扰素具有许多临床益处。例如，已知干扰素可上调免疫系统。因此，它可用于募集患者的先天免疫系统来识别和攻击癌细胞。然而，干扰素作为抗癌剂的功效迄今已被证明是缺乏的。这一直令人费解。
[0008]例如，目前在美国批准的最有效的膀胱癌治疗是尿道内卡介苗(Bacillus Calmette
‑
Gu
é
rin vaccine)。该抗原性疫苗被认为刺激膀胱细胞表达干扰素，干扰素又募集患者的先天免疫系统来更好地识别癌细胞表面抗原并攻击癌细胞。然而，在超过三分之一的病例中，该疫苗无效。
[0009]类似地，已经测试了膀胱内滴注外源制备的干扰素多肽来治疗膀胱癌，但是已发现其效果低于预期。
[0010]本人已经发现了原因，并想出了如何解决。

技术实现思路

[0011]本人已经发现，除了刺激干扰素表达外，干扰素(外源施用或响应于疫苗或上调内源表达的其他药剂而表达)还刺激也称为CD279的程序性细胞死亡蛋白1的表达。因此，本人已鉴定到先前未认识到的干扰素疗法的不良副作用：干扰素有利地刺激患者免疫系统的某些方面，但也上调程序性细胞死亡蛋白1的表达。所引起的程序性细胞死亡蛋白1的增加又下调保护性T细胞功能。这削弱了T细胞识别和攻击携带癌细胞表面抗原的细胞的有效性。因此，干扰素产生两个冲突的作用：其既提高了免疫系统活性，又抑制了免疫系统识别癌细胞表面抗原的能力。
[0012]因此，本人提出了通过共同施用抑制程序性细胞死亡蛋白1的表达的药剂来改善干扰素疗法。这将使干扰素能够更充分地实现其治疗潜力。
附图说明
[0013]图1是测量RT112和SW780人类细胞系响应于干扰素暴露的PD
‑
L1表达的图。横轴：
干扰素量。纵轴：表达的多肽。
[0014]图2是测量RT112和SW780人类细胞系响应于干扰素暴露的TRAIL表达的图。横轴：干扰素量。纵轴：表达的多肽。
[0015]图3是测量RT112和SW780人类细胞系响应于干扰素暴露的IRF1表达的图。横轴：干扰素量。纵轴：表达的多肽。
[0016]图4是PAGE凝胶的照片，其显示SW780人类癌细胞系中对增加的干扰素α的体外剂量反应。横轴：干扰素量。纵轴：表达的多肽。
[0017]图5测量RT112细胞中响应于干扰素暴露的IRF1、FOXA1和PD
‑
L1的表达，参见实施例2。IRF1用作干扰素刺激的基因对照。FOXA1是I型干扰素调节基因的一个实例，其在干扰素暴露后不改变表达。
[0018]图6测量UC3细胞中响应于干扰素暴露的IRF1、FOXA1和PD
‑
L1的表达，参见实施例2。IRF1用作干扰素刺激的基因对照。FOXA1是I型干扰素调节基因的一个实例，其在干扰素暴露后不改变表达。
[0019]图7测量T24细胞中响应于干扰素暴露的IRF1、FOXA1和PD
‑
L1的表达，参见实施例2。IRF1用作干扰素刺激的基因对照。FOXA1是I型干扰素调节基因的一个实例，其在干扰素暴露后不改变表达。
[0020]图8测量UC14细胞中响应于干扰素暴露的IRF1、FOXA1和PD
‑
L1的表达，参见实施例2。IRF1用作干扰素刺激的基因对照。FOXA1是I型干扰素调节基因的一个实例，其在干扰素暴露后不改变表达。
[0021]图9是6泳道PAGE凝胶的照片。其测量了在将BBN972细胞暴露于鼠干扰素后PD
‑
L1多肽的存在。泳道是(从左到右)每毫升培养基0(零)、1
×
100、1
×
101、1
×
102、1
×
103和1
×
104个国际单位干扰素。
[0022]图10是6泳道PAGE凝胶的照片。其测量了在将MB49#1(MB49
‑
luc)细胞暴露于鼠干扰素后PD
‑
L1多肽的存在。泳道是(从左到右)每毫升培养基0(零)、1
×
100、1
×
101、1
×
102、1
×
103和1
×
104个国际单位干扰素。
[0023]图11是6泳道PAGE凝胶的照片。其测量了在将BBN972细胞暴露于鼠干扰素后肌动蛋白多肽的存在。泳道是(从左到右)每毫升培养基0(零)、1
×
100、1
×
101、1
×
102、1
×
103和1
×
104个国际单位干扰素。
[0024]图12是6泳道PAGE凝胶的照片。其测量了在将MB49#1细胞暴露于鼠干扰素后肌动蛋白多肽的存在。泳道是(从左到右)每毫升培养基0(零)、1
×
100、1
×
101、1
×
102、1
×
103和1
×
104个国际单位干扰素。
[0025]图13测量了小鼠中响应于腹膜内注射聚I:C的血清干扰素a。
[0026]图14测量了小鼠中响应于肿瘤内注射聚I:C在6小时时的血清干扰素a。
[0027]图15测量了腹膜内注射聚I:C(500mcg)后24小时肿瘤内的PD
‑
L1表达。
[0028]图16显示用携带人类干扰素α2B转基因的INSTILADRIN
TM
重组复制缺陷型腺病毒基因疗法载体治疗的人类中的RNA表达。
[0029]图17显示皮下C57BL6/J肿瘤的MB49肿瘤尺寸相对于时间的关系(n＝5只雌性小鼠/组)。肿瘤植入后第10天开始治疗，该治疗为200mcg q3天。误差棒表示SEM。
[0030]图18显示接种肿瘤、用盐水处理(最低线)、用IgG处理(下一个较高线)、用抗PD1单
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用干扰素治疗人类患者的方法，所述方法包含：a.在人类患者中诊断可以用干扰素治疗的病状，然后b.施用第一药剂，所述第一药剂能够提高所述人类患者的干扰素水平，所述人类患者的干扰素水平的提高量足以影响人类免疫系统检查点的功能，由此所述检查点会降低免疫功能，以及c.向所述人类施用影响同一人类免疫系统检查点的功能的第二药剂，所述第二药剂的施用量能有效地基本上改善免疫功能降低，所述免疫功能降低是所述第一药剂在所述检查点上产生的，由此所述第二化合物基本上改善了所述第一药剂会引起的所述免疫功能降低。2.一种方法，其基本上由权利要求1的方法组成。3.权利要求1的方法，其中大约同时用所述第一药剂和所述第二药剂治疗所述患者。4.权利要求1的方法，其中所述第一药剂包含外源产生的干扰素多肽。5.权利要求1的方法，其中所述第一药剂包含诱导所述患者内源表达干扰素的药剂。6.权利要求5的方法，其中所述第一药剂是携带可表达的干扰素转基因的载体。7.权利要求5的方法，其中所述第一药剂选自：微生物抗原、病毒抗原和微生物抗原类似物或病毒抗原类似物。8.权利要求7的方法，其中所述第一药剂包含病毒抗原类似物，所述病毒抗原类似物包含聚I:C。9.权利要求7的方法，其中所述第一药剂包含细菌抗原。10.权利要求7的方法，其中所述第一药剂包含病毒抗原。11.权利要求10的方法，其中...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼格尔，
申请(专利权)人：崔泽尔有限公司，
类型：发明
国别省市：