PRG4作为抗炎剂的应用制造技术

本文公开了使用PRG4糖蛋白，也已知为润滑素，通过CD44拮抗、调控促炎性细胞因子生产、抑制NF

【技术实现步骤摘要】
PRG4作为抗炎剂的应用
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2015年1月26日提交的US临时申请序列号62/107,799以及2015年12月30日提交的临时申请序列号62/273,059的提交日的权益，该专利的全文作为参考并入本申请。


[0003]本专利技术涉及一种人类糖蛋白PRG4或润滑素的新用途。更具体地，涉及一种使用PRG4作为抗炎剂以减少或抑制炎症反应并且治疗炎症状态。

技术介绍

[0004]蛋白多糖4基因(PRG4)编码巨核细胞刺激因子(MSF)以及也已知为润滑素的“浅表层蛋白”的高度糖基化的不同的剪接变体和糖链异质体。浅表层蛋白最初位于来源于浅表层的外植体软骨的表面并且在条件培养基中被鉴别。润滑素最初是从滑液分离的，并且在体外展示与软骨
‑
玻璃界面处和乳胶
‑
玻璃界面中的滑液相似的润滑能力。其随后被鉴别为滑膜成纤维细胞的产物，并且其润滑能力被发现依赖于由外显子6编码的940氨基酸的大的类粘蛋白结构域中的O联β(1
‑
3)Gal
‑
GalNAc低聚糖。润滑素分子差异地糖基化并且已经报道了几个自然存在的剪接变体。本文将其统称为PRG4。除了其他部位，PRG4已经表现出在体内存在于的滑膜、肌腱、诸如半月板的关节软骨处的表面，以及在眼睛的保护膜中，并且在关节润滑和滑膜内稳态中起到重要作用。
[0005]在申请人的专利技术之前，PRG4已经被视为仅具有机械性质的蛋白质，提供诸如润滑关节、肌腱、软骨的机械功能，并且用作机械屏障以抑制细胞间的相互作用。然而，如本文所示，申请人已经发现润滑素具有延伸到其能力以外的性质以提供边界润滑和抗粘连。特别地，申请人已经确定PRG4具有抗炎性质，由于其能用作配体或者信号分子的能力，参与配体受体相互作用以调控例如CD44活化、NF
‑
κB易位以及细胞因子介导的炎症。

技术实现思路

[0006]本专利技术开拓了先前未知的PRG4的抗炎性，PRG4也已知为润滑素。因此，本专利技术提供例如抑制或者降低炎症反应的方法和治疗炎症状态的方法。下文的PRG4的抗炎性的发现是基于PRG4通过其获得抗炎作用的各种假定机制的理解。这些机制被确定PRG4结合CD44受体使得其用作CD44受体拮抗物的申请人发现。结果，PRG4能够下调CD44受体信号介导的促炎症反应。PRG4影响CD44信号的能力也具有下调NF
‑
κB的易位的作用。此外，PRG4的施用已经显示出抑制若干促炎性细胞因子的生产，并且调控由于促炎性细胞因子诱导(例如，TNF
‑
a)的细胞响应和增殖；PRG4独有而诸如高分子量透明质酸的其他润滑剂没有的特征。因此，PRG4能够以若干新颖的方式在治疗和预防环境下使用，以通过其对产生炎症反应涉及的信号通路的作用而发挥抗炎作用。
[0007]因此，在一个方面中，本专利技术提供一种降低或抑制患者的炎症反应的方法，该方法
包括对在非软骨的、非骨骼的、非骨性的、和非关节的、并且不是角膜、膀胱、或口腔的表面组织的部位(site)向所述患者全身地(systemically)或者局部性地(locally)施用PRG4。
[0008]在一个实施例中，PRG4通过静脉的、肌肉的、皮下的、腹膜内的、口服的、直肠的、口颊的或者舌下的施用或者通过吸入对所述患者全身地施用。
[0009]在本专利技术的另一个实施例中，包含PRG4的组合物能够通过将PRG4制剂为用于注射或者放置在患者的位置中的基质/骨架剂量形式而便利地向患者施用。这样的包含PRG4的组合物可以是能够在患者的位置缓慢释放PRG4的控释制剂的形式。合适的基质/骨架剂量形式包括但不限于生物相容性聚合物、聚合物基体、胶囊、微胶囊、微粒、扩散装置和脂质体。本专利技术的其他的这样的制剂包括在与基质配合的情况下或者在向患者施用时形成固体或者凝胶的液体。除了被制剂为包含PRG4的这样的组合物，这样的组合物也可以制剂为包含设计为表达PRG4的重组的工程细胞。包含PRG4的组合物可以以适于将PRG4引导至患者中的位置的任意方式施用，包括在开放式手术期间或者腹腔镜检查或者关节镜程序期间直接注射或放置预成形PRG4组合物。
[0010]在另一个实施例中，PRG4例如外敷地(topically)或者通过注射局部性地向患者施用。在一些实施例中，PRG4在选自皮肤、肾、肺、肝脏、诸如皮肤烧伤或手术切口的伤口、甲状腺、胰脏、脾、胸腺、卵巢、睾丸、子宫、肾上腺、脑垂体、下丘脑、尿道、前列腺、心、动脉或静脉、心包液、脑、胃的部位局部性地施用。施用也在包括直肠、鼻子、耳朵、咽、喉、气管的孔(orifice)中进行。其他的用于施用的区域包括舌头、后眼(posterior eye)、或者肿瘤的部位。施用也在visci(in visci)中进行，包括小肠、大肠、结肠或者食管。、咽、喉、气管、舌头、后眼或者肿瘤的部位。在一些实施例中，局部施用的部位是患者炎症或者炎症反应的部位。
[0011]在另一个实施例中，PRG4全身地施用至患有选自下列的炎症状态的患者：关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、风湿性关节炎、糖尿病视网膜病变、视网膜炎症(retinal inflammation)、视网膜炎(retinitis)、舍格伦综合征、黄斑变性、痛风、假性痛风、心包炎、或者葡萄膜炎。
[0012]在另一个实施例中，PRG4全身地或者局部性地施用至患有选自下列的炎症状态的患者：痤疮、急性器官衰竭、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、艾迪生氏病、过敏性鼻炎、同种异体移植物排斥反应(allograft rejection)、斑秃、阿尔茨海默病、过敏性反应(anaphylaxis)、阑尾炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎(atopic dermatitis)、自体免疫疾病包括自体免疫性脱发、自体免疫性甲亢、自体免疫性垂体机能减退、自体免疫性多腺体疾病、贝赛特氏症、脑损伤、支气管炎、癌症、心肺旁路综合征、心肾综合征、乳糜泻、慢性光化性皮炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性肾衰竭、结肠炎、接触性皮炎、克罗恩病、皮肌炎、糖尿病、湿疹、肺气肿、异物排斥反应(foreign body rejection)、青光眼、肾小球肾炎(glomerulonephritis)、痛风、移植物抗宿主疾病(graft vs.host disease)、格雷夫斯病、格林
‑
巴利综合征、桥本氏甲状腺炎、枯草热、肝肾综合征、超敏反应或过敏(hypersensitivity or allergy)、包涵体肌炎、由于病毒、真菌、寄生虫或者微生物侵袭引起的感染、炎性肠病、炎性肾病、由于热或化学暴露或照射(irridiation)引起的损伤、肠易激综合征、局部缺血、肺炎症(lung inflammation)、硬斑病、多发性硬化症、蕈样真菌病、心肌梗塞、坏死、非感染性肺损伤、胰腺炎、恶性贫血、肺炎(pneumonia)、多肌炎、前列腺炎、假性痛风、银屑病、掌跖脓疱病(Pustu本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.PRG4在制备用于治疗患有炎性肠病的患者的炎性肠病的产品中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其中所述PRG4施用至所述患者的胃肠道。3.如权利要求2所述的应用，其中所述PRG4局部地施用至胃、肠、结肠、直肠及其组合。4.如权利要求3所述的应用，其中所述PRG4通过注射或者灌流施用。5.如权利要求1所述的应用，其中所述PRG4全身性地施用至所述患者。6.如权利要求5所述的应用，其中所述施用是静脉的、腹膜内的、通过吸入的、肌肉的、皮下的、口服的、直肠的、口颊的、或者舌下的或其组合。7.如权利要求6所述的应用，其中所述PRG4通过注射或者灌流施用。8.如权利要求1至7中任一项所述的应用，其中所述PRG4是外源性人PRG4。9.如权利要求1至7中任一项所述的应用，其中所述PRG4是重组人PRG4。10.如权利要求9所述的应用，其中所述PRG4具有SEQ ID NO:1的残基25
‑
1404的序列。11.如权利要求1所述的应用，其中PRG4以不足以对所述患者提供边界润滑的量施用。12.如权利要求1所述的应用，其中PRG4以0.1μg/kg
‑
4000μg/kg范围内的量施用，或者PRG4局部性地施用以由PRG4溶液提供PRG4的涂层。13.如权利要求1所述的应用，其中PRG4以10μg/mL
‑
200μg/mL范围内的浓度以100mL
–
4L的量施用。14.如权利要求1所述的应用，其中所述PRG4a)结合所述患者的细胞上的CD44受体；b)降低或者抑制所述患者的促炎性细胞因子...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈瑞，
申请(专利权)人：卢布里斯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：