本发明专利技术公开了FAM3D蛋白及编码其的多核苷酸的医药用途。FAM3D蛋白具有维持肠道稳态、调控肠道炎症的作用，FAM3D蛋白、相关多肽或编码它们的多核苷酸、包含该多核苷酸的基因工程载体、工程细胞以及相应的药物组合物能够应用于制备调控肠道免疫、肠道粘膜屏障和/或肠道微生物的制剂，以及诊断、预防和/或治疗包括炎症性肠病、肠易激综合征、精神压力引起的肠道疾病、肠道癌症等肠道疾病的药物。FAM3D蛋白或编码其的多核苷酸还可以用作生物标记物，作为靶标开发化合物、抗体、多肽或寡核苷酸等药物或/和商品化试剂，用于调控肠道免疫、肠道粘膜屏障和/或肠道微生物，或者诊断、预防、治疗和/或研究相关肠道疾病。研究相关肠道疾病。研究相关肠道疾病。
【技术实现步骤摘要】
FAM3D蛋白及编码其的多核苷酸的医药用途
[0001]本专利技术涉及基因工程领域，特别地，本专利技术涉及FAM3D蛋白及编码其的多核苷酸、包含该多核苷酸的基因工程载体、工程细胞和相应的药物组合物，以及它们的医药用途。
技术介绍
[0002]机体的胃肠道粘膜持续暴露于大量的实物抗原和复杂多样的肠道微生物的刺激之下，因此完整有效的肠道粘膜系统对于维持机体的健康非常重要。肠道粘膜系统根据结构和定位大体分为以下三个部分：
[0003]第一部分是位于肠腔内的共生微生物群，包括细菌、真菌、病毒和寄生虫等，它们通过代谢不能吸收的食物组分及产生维生素、短链脂肪酸等物质促进机体生长。同时阻止致病菌的定植，保护机体不被疾病困扰(Ley R,E.et al.,2008,Science 320,1647-51)。肠道菌群的破坏能引发肠道疾病，例如炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。一些降解肠道黏液素的微生物，如Clostridium perfringens，以及条件致病菌Peptostreptococcus，在溃疡性结肠炎和结肠癌患者的肠腔中显著富集，显示微生物失衡与肠道疾病的发生发展息息相关(Tsoi,H.et al.,2017,Gastroenterology 152,1419-1433；Machiels,K.et al.,2017,Gut 66,79-88)。临床上补充益生菌制剂作为一种有效的治疗手段，可以缓解肠道疾病症状。
[0004]第二部分是肠上皮及其分泌的黏液层所构成的上皮屏障。黏液层主要是由肠上皮内的杯状细胞分泌的粘液素构成。它将大量的肠道细菌与肠上皮隔离开(Johansson,M.et al.,2008,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 105,15064-9)。黏液层下方则是紧密连接在一起的肠上皮各群细胞，包括杯状细胞、潘氏细胞、吸收性肠细胞和肠内分泌细胞。肠细胞行使消化功能，肠内分泌细胞分泌激素调节消化功能。这些上皮细胞通过紧密连接排列，与黏液层一起构成理化屏障将肠腔内的细菌与宿主隔离开，防止其损伤上皮细胞或激活免疫细胞。除了屏障功能，肠上皮还可以通过感知细菌信号和介导免疫调节功能，维持肠道粘膜稳态(Yang,Z.,et al.,2007,Gastroenterology 133,1510-1521；Kim,H.S.et al.,2013,Gastroenterology 145,1392-1403)。上皮屏障完整性被破坏能导致炎症性肠病，包括克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。例如，在溃疡性结肠炎病人中，杯状细胞和黏液素的缺失是非常常见的病理特征(Gersemann M.et al.,2009,Differentiation 77,84-94)。针对溃疡性结肠炎病人结肠样品检测结果也发现了内质网应激和黏液素前体的累积(Heazlewood C.K.et al.,2008,Plos Medicine 5,440-60)。此外，在克罗恩氏病的患者中检测到α和β防御素的下调(Wehkamp J.et al.,2005,Proc Natl Acad Sci U S A 102,18129-34)。临床上，迁延不愈的炎症可导致结肠癌的发生和发展。
[0005]第三部分为粘膜固有层内的各群固有免疫细胞和适应性免疫细胞以及肠上皮内淋巴细胞。这些免疫细胞通过精确调节免疫反应，保持对肠道共生菌和食物抗原的耐受状态，同时针对病原微生物仍能产生快速有效的应答。其中固有免疫细胞包括固有淋巴细胞、
中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞。这些细胞可以通过分泌炎性细胞因子和炎性趋化因子介导炎症反应清除入侵的微生物(Farache,J.et al.,2013,Immunity 38,581-95；Coombes,J.et al.,2008,Nature Review Immunology 8,435-46；Zheng,Y.et al.,2008,Nature Medicine 14,282-9；Qiu,J.et al.,2012,Immunity 36,92-104)。
[0006]上述三个部分相互调节，互相调控以维持肠道稳态，其中肠道上皮屏障是关键组分。当上皮屏障完整性被破坏，肠道菌群可以从肠腔入侵到肠道组织，上皮细胞可以分泌大量促炎介质和募集免疫细胞。此时，肠道功能失调，导致营养物质和水的吸收功能减弱，产生黏膜炎症，最后导致疾病发生。如果这种炎症状态持续发生，可导致损伤修复功能失调，最后引发炎症性肠病甚至癌症。
[0007]综上所述，肠道共生菌通过肠上皮细胞直接或间接调节黏膜免疫反应，黏膜免疫系统通过肠上皮细胞调节菌群稳态，因此，在肠道黏膜系统的三个组分中，肠上皮是关键(Pott,J.et al.,2012,Embo Rep 13:684-98)。
[0008]炎症性肠病(Inflammatory Bowel Disease,IBD)是一组特定的肠道慢性疾病的统称，主要包括克罗恩氏病(Crohn
’
s disease,CD)和溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis,UC)两种。IBD的发病原因目前基本达到以下共识：IBD的发生是具有遗传易感性的个体在环境、微生物和肠道免疫等因素共同作用下的结果。目前病因学研究结果包括：1.环境和遗传因素：IBD的发病与饮食、药物、地域和社会地位、精神压力等环境因素有关。近年来，相继有240余个基因被证实与IBD的易感性相关(Liu J,Z.et al.,2015,Nature Genetics 47,979-86；Stoll,M.et al.,2004,Nature Genetics 36,476-80；Peltekova,V.D.et al.,2004,Nature Genetics 36,471-5)等。这些易感基因不仅影响IBD患病风险，也与临床分型诊断、药物治疗效果相关。2.微生物因素：包括致病原和肠道共生菌(Henke M.T.et al.,2019,P Natl Acad Sci USA 116,12672-7；Tsoi,H.et al.,2017,Gastroenterology 152,1419-1433；Machiels,K.et al.,2017,Gut 66,79-88)。基于动物模型的研究表明，肠道发生炎症需要肠道共生菌群的参与。3.免疫机制：包括上皮屏障和免疫系统的参与。IBD患者肠道上皮来源潘氏细胞所分泌的防御素减少，以及杯状细胞分泌黏液素阻滞，导致炎症的发生和发展(Yang,Z.,et al.,2007,Gastroenterology 133,1510-1521；Kim,H.S.et al.,2013,Gastroenterology 145,1392-1403)。有报道表明参与IBD炎症反应的免疫细胞有单核巨噬细胞、中性粒细胞和T细胞等。此外，促炎细胞因子增加，以及抗炎细胞因子减少也是导致肠道黏膜慢性炎症的主要本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.FAM3D或其同源蛋白在制备调控肠道免疫、肠道粘膜屏障和/或肠道微生物的制剂中的应用，或者在制备诊断、预防和/或治疗肠道疾病的药物中的应用；所述FAM3D或其同源蛋白是：(1)具有序列表中SEQ ID No：2或SEQ ID No：3所示氨基酸序列的蛋白；或(2)与(1)所述蛋白有至少80％氨基酸序列同源性的蛋白，且具有与(1)所述蛋白相同或相似的生物学功能。2.编码FAM3D或其同源蛋白的多核苷酸在制备调控肠道免疫、肠道粘膜屏障和/或肠道微生物的制剂中的应用，或者在制备诊断、预防和/或治疗肠道疾病的药物中的应用；所述多核苷酸是：(i)编码序列表中SEQ ID No：2或SEQ ID No：3所示氨基酸序列的多核苷酸；或(ii)具有与(i)所述多核苷酸至少80％序列同源性的多核苷酸，其编码的蛋白与(i)所述多核苷酸编码的蛋白具有相同或相似的生物学功能。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述多核苷酸的序列如序列表中SEQ ID No：1所示。4.包含权利要求2或3中所述多核苷酸的基因工程载体或工程细胞在制备调控肠道免疫、肠道粘膜屏障和/或肠道微生物的制剂中的应用，或者在制备诊断、预防和/或治疗肠道疾病的药物中的应用。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述基因工程载体为腺病毒...
【专利技术属性】
技术研发人员：王应，马大龙，梁炜薇，彭新建，李青青，陈迪新，黄诗扬，王平章，佘少平，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：
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