稳定蛋白质组合物制造技术

本发明专利技术公开稳定的医药制剂和药物递送装置。在某些实施方案中，所述药物递送装置容纳储集体，所述储集体在植入于患者体内时与组织环境部分接触。所述储集体经由所述递送装置的壳体中的多孔结构与所述环境保持接触。所述储集体容纳治疗性生物分子与第二分子的组合，所述第二分子用于使所述治疗性生物分子稳定并限制所述治疗性生物分子的溶解度，由此控制治疗性生物分子溶解的量。所述可溶性治疗性生物分子的浓度或所述多孔结构的表面积的大小控制所述治疗性生物分子递送到标靶组织的速率。制所述治疗性生物分子递送到标靶组织的速率。制所述治疗性生物分子递送到标靶组织的速率。

【技术实现步骤摘要】
稳定蛋白质组合物
[0001]本申请是CN201680067420.9的分案申请。


[0002]本专利技术大体上涉及用于制作在延长的时间段内稳定的蛋白质的 组合物和方法。本专利技术尤其涉及用于制作在生理温度下保持稳定以实 现治疗性蛋白质的延释的治疗性蛋白质制剂的组合物和方法。

技术介绍

[0003]对于治疗躯体疾病，诸如癌症、心血管疾病、血管疾病、整形外 科疾患、牙科疾患、伤口、自身免疫性疾病、肠胃疾患和眼科疾病， 朝向生物学相关的标靶对治疗性蛋白质的延释递送将是所要的。用于 药物的控释和延释递送的生物相容和生物可降解的聚合物和其它可 植入递送装置已用了数十年。举例来说，在一些基于聚合物的递送装 置中，在聚合物随着时间过去而降解时，缓慢地释放治疗性药物。
[0004]就患者依从性来说，延释可能是所要的。明确地说，减少注射次 数可能是有益的，尤其是在要求医生进行注射时，诸如在眼内治疗的 情况中。延释制剂的未被满足的医疗需求是用尽可能少的注射来在长 时间内有效地递送药物。在其它疾病(例如，癌症和炎症疾病)的情况 中，需要含有稳定且有效的蛋白质治疗药物的、经过改进的可植入延 释制剂。
[0005]治疗性大分子，诸如抗体和受体Fc
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融合蛋白质，必须以不仅使 所述分子适合于投与患者而且还在存放期间以及在处于投药现场时 维持其稳定性的方式来配制。举例来说，液体溶液中的治疗性蛋白质(例如，抗体)易于发生降解、聚集和/或非所要的化学改性，除非所述 溶液经过恰当地配制。液体制剂中的蛋白质治疗药物的稳定性不仅取 决于制剂中使用的赋形剂的种类和那些赋形剂相对于彼此的量和比 例，而且还取决于可溶性蛋白质的浓度。在制备治疗性蛋白质制剂时， 还必须考虑除了稳定性之外的考虑因素。此类额外考虑因素的实例包 括溶液的粘度和给定制剂可适应的抗体的浓度。因此，在配制用于延 释的治疗性蛋白质时，必须要花费很多心力来获得一种制剂，所述制 剂随着时间过去并且在存放和生理温度下保持稳定、含有适当浓度的 抗体以及拥有使所述制剂能够方便地投与患者的其它性质。
[0006]虽然小分子制剂可以使用PEG，但是就较大蛋白质来说，已知 PEG会造成沉淀。PEG用于使蛋白质沉淀以有助于净化、浓缩和更 换缓冲液。PEG还用于使蛋白质结晶以进行生理物理分析。还使用少 量(例如，大体上不多于3％w/v)的PEG作为赋形剂以保护蛋白质免 受搅动应力的影响。还已知PEG使蛋白质沉淀会使蛋白质聚集并且 有损蛋白质功能。

技术实现思路

[0007]在一个方面中，本专利技术提供一种两相医药制剂，所述两相医药制 剂含有至少25mg/mL的聚乙二醇(PEG)和至少100mg/mL的蛋白质， 其中少于50mg/mL的所述蛋白质是在可溶相中，并且其余的蛋白质 是在不可溶相中。可溶相与不可溶相中的蛋白质在生理温度
下稳定至 少30天，并且可溶相蛋白质能够进入具有较低浓度的所述蛋白质的 环境。在一个实施方案中，半透膜或其它多孔结构提供使所述蛋白质 进入所述环境的通路。
[0008]在一个方面中，本专利技术提供一种两相医药制剂，所述两相医药制 剂含有至少25mg/mL的聚乙二醇(PEG)和在0.1mg/mL与1400 mg/mL之间或更多的蛋白质，其中少于总量50％的所述蛋白质是在 可溶相中，并且其余的蛋白质是在不可溶相中。可溶相与不可溶相中 的蛋白质在生理温度下稳定至少30天，并且可溶相蛋白质能够进入 具有较低浓度的所述蛋白质的环境。在一个实施方案中，半透膜或其 它多孔结构提供使所述蛋白质进入所述环境的通路。
[0009]在一个方面中，本专利技术提供一种用于药物的延长递送的药物递送 装置，所述药物在生理温度下在延长的时段内保持稳定。本专利技术的药 物递送装置包括：稳定的两相医药制剂；储集体腔室，所述储集体腔 室容纳所述稳定的两相医药制剂；壳体，所述壳体包围所述储集体腔 室；以及所述壳体中的半透膜或其它多孔结构，所述半透膜或多孔结 构准许所述药物从所述储集体腔室扩散到外部水环境。在这个方面 中，所述稳定的两相医药制剂含有至少25mg/mL的聚乙二醇(PEG)； 在0.1mg/mL与1,400mg/mL之间或更多的蛋白质，所述蛋白质是药 物；可溶相，所述可溶相含有少于50％的所述蛋白质和一定量的所述 PEG；以及不可溶相，所述不可溶相含有不在所述可溶相中的其余量 的所述蛋白质。在本专利技术的这个方面中，可溶相与不可溶相中的蛋白 质在生理温度下稳定至少30天。
[0010]在一个方面中，本专利技术提供一种提供药用蛋白质的延释的方法。 根据这个方面，将蛋白质与聚乙二醇(PEG)组合而达到至少100 mg/mL蛋白质和至少50mg/mL PEG的最终浓度以形成两相混合物。 在一个实施方案中，将蛋白质与固态的PEG组合，使得蛋白质的最 终浓度表示每总体积蛋白质的质量。所述两相混合物含有呈不可溶形 式和可溶形式的蛋白质。在一个实施方案中，少于总量50％的蛋白质 与一定量的PEG呈可溶形式。根据这个方面，可溶性蛋白质能够进 入具有较低浓度的蛋白质的外部环境。在一个实施方案中，半透膜或 其它多孔结构提供使所述蛋白质进入所述外部环境的通路。随着时间 过去，蛋白质通过半透膜或其它多孔结构扩散到周围水环境中，并且 两相混合物中的蛋白质的总浓度最终减小到100mg/mL以下。然而， 可溶相将具有恒定的预定蛋白质浓度，直到不可溶相耗尽并且可溶相 中的蛋白质的浓度掉落到溶解度极限以下为止。可溶相中的预定蛋白 质浓度是基于在存在PEG时蛋白质的溶解度和储集体中的PEG浓 度。
[0011]在一个方面中，本专利技术提供一种用于治疗需要组成药物的患者的 两相医药制剂。本专利技术还提供一种通过将所述两相医药制剂投与需要 组成药物的患者来治疗所述患者的方法。在一个实施方案中，所述两 相医药制剂容纳于储集体装置中，所述储集体装置被植入于患者体 内。在一个实施方案中，所述两相医药制剂含有至少25mg/mL的PEG 和至少100mg/mL的组成药物，所述组成药物是蛋白质。少于50％ 的所述药物以及一定量的PEG是在可溶相中。其余的所述药物是在 不可溶相中。可溶性药物能够通过其它多孔结构的半透膜进入具有较 低浓度的药物的环境(例如，所述装置外部的患者组织或房水)并扩散 到其在患者体内的标靶。在容纳于储集体装置中的两相医药制剂的一 些实施方案中，可溶性药物能够通过口(诸如半透膜)进入所述环境。 根据这个方面，所述药物在生理条件下稳定至少30天，并且在药物 从所述两相医药制剂扩散时，所述制剂中的药物的量减小到其初始浓 度以下。
附图说明
[0012]图1是绘示各种赋形剂对可溶性蛋白质浓度的作用的线图。X轴 绘示以毫克每毫升(mg/mL)为单位的赋形剂浓度。开放正方形(
□
)表示 右旋糖酐6000赋形剂；开放菱形(
◇
)表示右旋糖酐40000赋形剂；封 闭菱形(
◆
)表示聚乙二醇3,350MW(PEG3350)赋形剂；封闭正方形(
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种两相医药制剂，包括：25mg/mL至150mg/mL的聚乙二醇(PEG)；至少100mg/mL的VEGF trap蛋白质，其中PEG与少于50％的蛋白质存在于液相中，并且剩余的蛋白质存在于与液相平衡的固相中，其中通过PEG从液相去除固相中的蛋白质；以及半透膜，其中半透膜包围液相并且优先持留PEG同时允许蛋白质通过膜扩散，其中液相具有恒定的预定蛋白质浓度，直到固相耗尽，并且液相通过半透膜进入具有较低浓度的蛋白质的环境。2.如权利要求1所述的两相医药制剂，其中VEGF trap蛋白质的浓度是在100mg/mL与1400mg/mL之间。3.如权利要求1或2所述的两相医药制剂，其中PEG的浓度是在25mg/mL与95mg/mL之间。4.如权利要求1或2所述的两相医药制剂，其中VEGF trap蛋白质的浓度是在100mg/mL与500mg/mL之间。5.如权利要求1或2所述的两相医药制剂，其中固相包括0.05mg/mL与50mg/mL之间的VEGF trap蛋白质。6.如权利要求1或2所述的两相医药制剂，其中VEGF trap蛋白质的分子量是25kD至160kD。7.如权利要求1或2所述的两相医药制剂，其中VEGF trap蛋白质是阿柏西普。8.如权利要求1或2所述的两相医药制剂，其中如通过尺寸排阻色谱法确定的，液相中的VEGF trap蛋白质的至少85％在处于生理温度下60天时具有天然分子量。9.如权利要求1或2所述的两相医药制剂，其中液相中的VEGF trap蛋白质比无PEG或在封闭两相系统中的相等浓度的液相更稳定。10.如权利要求1所述的两相医药制剂，其中环境是生理环境。11.一种两相医药阿柏西普制剂，其中两相医药阿柏西普制剂包括：a.处于将阿柏西普溶解度限制为小于50mg/mL并且大于0.5mg/mL的浓度的聚乙二醇(PEG)；b.至少100mg/mL至1400mg/mL的阿柏西普，其中PEG与少于70％的阿柏西普存在于液相中，并且剩余的阿柏西普存在于与液相平衡的固相中；以及c.半透膜，其包围液相，其中可溶的阿柏西普能够通过半透膜扩散，并且PEG优先持留在膜内。12.如权利要求11所述的制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：H，
申请(专利权)人：瑞泽恩制药公司，
类型：发明
国别省市：