喹啉和喹唑啉化合物以及其使用方法技术

化合物和其制备方法以及其作为治疗剂或预防剂例如用于通过靶向外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】喹啉和喹唑啉化合物以及其使用方法


[0001]本专利技术总体上涉及作为ENPP1抑制剂的经取代的喹啉和喹唑啉衍生物。本专利技术涉及含有式1化合物的药物组合物以及使用所述化合物或组合物治疗ENPP1过度表达的各种类型的人类癌症、心血管、糖尿病、肥胖症、抗病毒、抗菌和抗纤维化治疗的方法。本专利技术还涉及制备化合物和其药物盐的方法。

技术介绍

[0002]外核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族成员包含七种同种型，ENPP1
‑
7，其为II型跨膜糖蛋白或胞外酶。来自多于370种蛋白质靶标的质谱法和蛋白质组学分析导致将胞外蛋白ENPP1鉴定为表现出高水解活性的最高命中之一。ATP是经鉴定的ENPP1的底物，其水解为AMP和PPi。CD73将AMP转化为腺苷和无机磷酸(Pi)。动力学实验数据表明ENPP1能够水解ATP。这些外核苷酸酶参与胞外核苷酸中的焦磷酸(PPi)和磷酸二酯键的水解；如三磷酸、寡核苷酸，并且其产生核苷5'
‑
单磷酸。关键的同种型之一，ENPP1(浆细胞膜糖蛋白
‑
1，PC
‑
1)参与许多生理过程，如发育、形成和运输，以及病理生理病状。相对于正常乳腺上皮，已经在乳腺癌中检测到ENPP1表达异常，这是其在骨转移(在大约80％病例中发生)、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、肝细胞癌、滤泡性淋巴瘤、成胶质细胞瘤以及其它恶性肿瘤组织中发展潜力的证据。
[0003]最近的报道表明，环状二核苷酸(CDN)(ENPP1的底物)通过干扰素基因的STING依赖性活化来刺激先天免疫。STING途径活化的ENPP1抑制对于肿瘤控制是关键的，类似于检查点抑制剂，如抗PD
‑
1或PD
‑
L1的抑制，所述检查点抑制剂是用于各种癌症的有希望的免疫疗法。另外，ENPP1中的突变与若干种病症相关，包含婴儿动脉钙化(婴儿期广泛性动脉钙化或GACI)、脊柱的后纵韧带的骨化以及胰岛素信号传导和抗性。ENPP1表达在骨和软骨中很高，并且涉及肺和肾纤维化。还发现ENPP1的表达与星形细胞肿瘤的等级之间的相关性。另一项研究报道需要ENPP1来维持成胶质细胞瘤干细胞样细胞的未分化和增殖状态。因此，ENPP1是用于开发新型抗癌、心血管、糖尿病、肥胖症和抗纤维化疗法的有吸引力的可成药靶标。
[0004]根据对MDA
‑
MB231细胞的直接结合测定和体外细胞功效两者进一步研究了ENPP1活性的重要性。ENPP1的基于siRNA的敲低在细胞特异性和体内实验两者中均显著降低其催化活性。这些实验证明，ENPP1活性在用siRNA处理后被消除。这进一步支持此靶标在某些疾病中的有效性。最近已经显示，内源cGAMP的二硫代磷酸酯类似物对ENPP1磷酸二酯酶的水解具有抗性，并且特别是环状二核苷酸(CDN)在通过抑制ENPP1活性和同时抑制STING活化应答的机制诱导人THP1细胞中的IFN
‑
β分泌方面更有效。
[0005]有充分证据表明ENPP1表达相对于正常乳腺上皮在人原发性乳腺肿瘤中是显著的，其中在乳腺
‑
骨转移中观察到最高水平。这些数据不仅支持ENPP1在乳腺
‑
骨转移中的潜在作用，而且支持作为乳腺癌的潜在预后标志物。这些来自靶标验证实验的结果清楚地支持ENPP1在开发新型癌症免疫疗法方面的药理作用。
[0006]此外，ENPP1活性还涉及由细菌和/或病毒引起的疾病，并且因此ENPP1的调节剂可以用于治疗细菌和/或病毒疾病和病状。

技术实现思路

[0007]一方面，本专利技术涉及式1化合物：
[0008][0009]其中
[0010]X选自由
‑
C和
‑
N组成的组；
[0011]选自由组成的组；
[0012]L选自由以下组成的组：
[0013][0014]Y选自由H和烷基组成的组；
[0015]R1选自由以下组成的组：
‑
H、烷基、O
‑
烷基、
‑
OCF3、
‑
OP＝(O)(ONa)2和
‑
CH2OP＝(O)(ONa)2；
[0016]R2选自由以下组成的组：
‑
H、烷基、
‑
O烷基、
‑
OH、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2OH、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2OCH3、
‑
OP＝(O)(ONa)2、
‑
CH2‑
OP＝(O)(ONa)2；并且
[0017]R3选自由
‑
H、
‑
NH2和
‑
CH3组成的组；
[0018]或其异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或药学上可接受的盐。
[0019]在一个优选的实施例中，R1选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
OP＝(O)(ONa)2和
‑
CH2OP＝(O)(ONa)2。
[0020]在一个优选的实施例中，R1是OCH3。
[0021]在另一个优选的实施例中，R2选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OH、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2OH、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2OCH3、
‑
OP＝(O)(ONa)2、
‑
CH2OP＝(O)(ONa)2和
[0022]在另一个优选的实施例中，Y选自由H和CH3组成的组。
[0023]在一个优选的实施例中，Y为H。
[0024]在一个优选的实施例中，为
[0025]R1为OCH3。
[0026]在一个优选的实施例中，
[0027]X为N；
[0028]为
[0029]L选自由组成的组；
[0030]Y为H；
[0031]R1选自由
‑
H、
‑
CH3和
‑
OCH3组成的组；
[0032]R2选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
CH3、
‑
OCH3、OP＝(O)(ONa)2、
‑
CH2‑
OP＝(O)(ONa)2、
‑
OH、
‑
OCH2CH2OH、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2OCH3和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式1化合物：其中X选自由
‑
C和
‑
N组成的组；选自由组成的组；L选自由以下组成的组：
Y选自由H和烷基组成的组；R1选自由以下组成的组：
‑
H、烷基、O
‑
烷基、
‑
OCF3、
‑
OP＝(O)(ONa)2和
‑
CH2OP＝(O)(ONa)2；R2选自由以下组成的组：
‑
H、烷基、
‑
O烷基、
‑
OH、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2OH、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2OCH3、
‑
OP＝(O)(ONa)2、
‑
CH2‑
OP＝(O)(ONa)2；以及R3选自由
‑
H、
‑
NH2和
‑
CH3组成的组；或其异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y选自由H和CH3组成的组。3.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为H。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中为5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
OP＝(O)(ONa)2和
‑
CH2OP＝(O)(ONa)2。6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为OCH3。7.根据权利要求1所述的化合物，其中R2选自由以下组成的组：
‑
H、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OH、
‑
OCF3、
‑
OCH2CH2OH、
‑
OCH2CH2OCH3、
‑
OCH2OCH3、
...

【专利技术属性】
技术研发人员：哈里普拉萨德，
申请(专利权)人：斯汀格瑞治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：